苯并咪唑在药物中有哪些应用

文章来源:健康时报 2019-06-19 13:27

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作者:王冬 
苯并咪唑是一种含有两个氮原子的苯并杂环化合物[1]。苯并咪唑因其特殊的化学结构可以与生物体内的酶与受体等形成氢键、与金属离子配位以及发目生水-疏水与π-π相互劝化等[2]。于是,苯并咪唑在化学相关范畴具有较多的用途,如坚守质料、农药以及医药等。 
在医药畛域,苯并咪唑生物活性的普及性显示得酣畅淋漓[3]。在我们的药渡数据库中,苯并咪唑类药物共有159条(截止2019年6月5日)数据,个中上市药物41条;这类药物的适应症包孕消化管溃疡、高血压、物资碎裂、寄生虫感染、细菌沾染、病毒传染、癌症等;涉及的靶点首要有质子泵(Proton Pump)、多巴胺受体(Dopamine receptor, DRDs)、血管紧张素II受体1(Angiotensin II type 1 receptor, AT1)、组胺H1受体(Histamine H1receptor, HRH1)、双奇幻性丝裂原活化蛋白激酶激酶(Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase, MEK)和细胞周期卵白寄予性激酶(Cyclin-dependent kinase kinase, CDK)等。 
 
1.质子泵(Proton Pump / H+/K+-ATPase) 
消化体系疾病是苯并咪唑类药物最为重要的运用领域。39 %的该骨架药物致力于筹画消化琐屑疾患,其中, 68.8 %的药物为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)。PPI也称H+/K+-ATP战胜剂[4],颠末榨取H+与K+的互换,阻止胃酸的组成。H+/K+-ATP酶与H2受体不同的是,前者仅具备于胃壁细胞轮廓,因而,对比后者,质子泵打败剂具有浸染用心、抉择性高、反感导小等甜头。依据PPI与H+/K+-ATP酶的散漫办法不同,可将其分为不成逆性PPI和可逆性PPI。 
a.不成逆性PPI 
作为前药的不行逆性PPI在胃壁细胞转化为活性的次磺酸或次磺酰胺后与H+/K+-ATP酶上胞浆侧的半胱氨酸残基的二硫键共价分手,颠末离子拆散位点的空间位阻来禁止酶与胞浆内H+或K+拆散,达到制止胃酸形成的指标。 
苯并咪唑类药物奥美拉唑是劈头上市的质子泵压抑剂,它是在人们寻求改良吡考拉唑不强项性的研究中取得的,然则,长期使用奥美拉唑的反作用显着,可引起胃酸缺乏、高胃泌素血症等。1997年,卫材(Eisai)研发的雷贝拉唑钠在日本上市,两年后又在美国上市。与奥美拉唑类似的是,雷贝拉唑钠也是前药,二者的鉴别在于后者与H+/K+-ATP酶的羁糜位点更多,从而抑酸速度更快,药效强而一时。 
除此以外,苯并咪唑类弗成逆性PPI还网罗兰索拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑盐等。 
表1. 苯并咪唑类不可逆性PPI 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
b.可逆性PPI 
可逆性子子泵克服剂具有亲脂性强、碱性弱、解离常数高以及在低pH值时摇动等共性。对比弗成逆性PPI,该类按捺剂失效快,可显着减少夜半酸打破的发生。在感导机制上,可逆性PPI是与H+/K+-ATP酶K+位点以离子键的模式合作性扩散,以克服K+与酶的拆散而打败胃酸的排泄,是以又称钾竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker,P-CAB)。在苯并咪唑类药物中,这种抑制剂的代表是2018年新上市的Tegoprazan,它在胃壁细胞排泄胃酸的末端阶段竞争性地阻断钾离子与氢离子及钾离子-三磷酸腺苷酶的连系,起到强大而持久的打败胃酸排泄的感召。 
表2. 苯并咪唑类可逆性PPI 
 
2.多巴胺受体(Dopamine receptor, DRD) 
在三氟甲基类药物一文中,咱们曾提到多巴胺受体拮抗剂可作为抗肉体病药物[5],同时,它也可以作为促胃能源药使用。然则一些药物如甲氧氯普胺等因为其对中枢和外周多巴胺受体均有拮抗活性,简单引起椎体外系反应。苯并咪唑类药物多潘立酮作为外周性多巴胺D2受体拮抗剂,可推动胃肠运动,不会对神经系统制造生不良反应。而且由于大剂量的使用多巴胺D2受体也可对(5-hydroxytryptamine 3)5-HT3受体出产生拮抗劝化,是以该药物还具备镇吐浸染。 
表3. 苯并咪唑类多巴胺受体拮抗剂 
 
 
 
 
 
 
表4. 其他苯并咪唑类消化系统药物 
 
3.血管紧张素II受体1(Angiotensin II type 1receptor,AT1) 
心脑血管疾病是苯并咪唑类药物涉足的第二大规模,截至当前共有6个上市药物,而这些药物的顺应症也驱散在人们极为存眷的高血压上。根据国家心血管焦点在2018年的约莫,我国高血压患病人数已达2.7亿!遗传因素、肉体要素、年纪成份是高血压起病的首要成份。另外,饮食民风的因素也尤为重要,现代人由于过于谋求食物的口味,长期食用高盐的食物,同时又缺乏新鲜水果蔬菜和奶废品的摄取,招致人体长期以来钠元素摄入量较高,而布施低沉血压和舒张血管的钾、钙、镁等元素摄取不敷,这也是作为慢性病的高血压发病率居高不下的需要缘故原由。医治高血压的苯并咪唑类药物以AT1为靶点,颠末阻断血管心跳的快素II的感召飞腾血压。 
表5. 苯并咪唑类AT1降服剂 
 
 
 
 
表6. 其他苯并咪唑类心脑血管药物 
 
 
4.组胺受体(Histamine receptor,HRH) 
组胺是一种遍及具备于人造界动、动物以及微生物体内的物质,它是由组氨酸在组氨酸脱羧酶的催化下脱除羧基取得的。组胺与组胺受体感召,可引起毛细血管舒张,导致血管壁浸透性增多,发作水肿和痒感,参加失常反响的发生。是以,人们研发了组胺受体拮抗剂来对立由组胺带来的过敏性症状。苯并咪唑类药物比拉斯汀、富马酸依美斯汀与咪唑斯汀均为该类药物,顺应症主要蕴含荨麻疹、皮肤性疾病、结膜炎等过敏性疾病。 
表7. 苯并咪唑类组胺受体拮抗剂 
 
 
 
5.双希奇性丝裂原活化卵白激酶(Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase, MEK ) 
MEK是一种丝/苏氨酸激酶,以此为靶点而开收回的药物是目前较为热门的靶向抗肿瘤药物——小份子激酶抑制剂。作为MAP(Mitogen-activated protein kinase)激酶旌旗灯号转导门路须要组成有部分,MEK1可激活粗俗旌旗灯号通路,在调节细胞成长、粘附、存活和分解等多种生物学死守上起到重要感导[6]。2018年6月27日,由Array BioPharma垦荒的Binimetinib获美国FDA核准上市。该药首要用于治疗基因BRAF(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)突变彩色素瘤,而其对结肠直肠癌、输卵管癌、卵巢癌与腹膜癌等适应症的治疗浸染。今朝正处于病例三期研究当中。 
表8. 苯并咪唑类双神奇性丝裂原活化蛋白激酶榨取剂 
 
6.细胞周期卵白依托性激酶(Cyclin-dependent kinase kinase, CDK) 
CDK胁制剂是另外一种丝/苏氨酸激酶克服剂。CDK4是细胞周期蛋白D-CDK4复合物的组成部门,可经由调控细胞周期G1期来对细胞的有丝蟠踞历程发生发火须要影响,该复合物一旦出现均衡,就也许招致癌症的发生。CDK6在胸腺的发育过程中起须要浸染,有助于推进细胞的增殖和牵制细胞周期与分解[7]。2017年9月28日,由礼来公司研发的Abemaciclib在美国上市,作为CDK4和CDK6压抑剂,该药可治疗HR(hormone receptor)阳性/HER2(human epidermal growth factor receptor-2)阳性乳腺癌、早期乳腺癌和转移性乳腺癌。 
表9. 苯并咪唑类细胞周期蛋白托咐性激酶压迫剂 
 
其它,咱们统计了其他苯并咪唑类抗癌药物,见下表。 
表10. 其他苯并咪唑类抗癌药 
 
 
我们盘问药渡数据库后,还归结了其他治疗畛域已上市苯并咪唑类药物,详细情况见下表。 
表11. 苯并咪唑类抗感染药物 
 
 
 
 
表12. 苯并咪唑类免疫琐细药物 
 
表13. 苯并咪唑类营养性疾病药物 
 
 
参照文献: 
[1] Li, Yan; Ma, Hui-Qiang; Wang, Yu-Lu. Progress in the Synthesis and Application of Benzimidazoles and Their Derivatives. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2008, 28(2), 210-217. 
[2] Meng, Jiang-ping; Geng, Rong-xia; Zhou,Cheng-he; Gan Lin-ling. Advances in the research of benzimidazole drugs. Chinese Journal of New Drugs, 2009, 18(16): 1505-1514. 
[3] P.C Santosh, S.N. Pandeya, Ashish K. Pathak.Benzimidazole: A versatile chemical entity. International Journal of Research in Ayurveda & Pharmacy. 2001, 2(6): 1726-1737. 
[4] 左凤荣, 李生广, 林治焕. 胃(H++K+)-ATP布局与屈服的研究. 生作古学与生物物理进展. 1989, 16(6): 421-425. 
[5] Kyu Young Lee, et al. Associations between DRDs and schizophrenia in a Korean population: Multi-stage association analyses. EXPERIMENTAL and MOLECULAR MEDICINE, 2011, 43(1): 44-52. 
[6] Melanie Meister, et al. Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Scaffolding Proteins: A recount. International Journal of Molecular Sciences, 2013, 14, 4854-4884. 
[7] 谢晋鹤. 细胞周期请托性激酶4(CDK4)在肿瘤发生发展中的感召. 生物妙技通报, 2009:15-20. 
 
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