作者：菜菜
今天不日，双鹭CTLA-4单抗MV049进入Ⅰ期临床，成为继信达的IBI310（单抗）和康宁杰瑞的KN044（单域抗体Fc融合蛋白）后，第三个进入病例的CTLA-4单抗。
（原料根源："药物病例执行注销与静态公示平台"）
CLTA-4单抗:与PD-(L)1单抗联用能力大
感导机制：
CTLA-4份子（细胞毒性T淋巴细胞相干蛋白4）高抒发于调节性T淋巴细胞（Treg）与激活的T淋巴细胞上，与CD28一起享有抗原呈递细胞（APC）的B7份子配体，CTLA-4与B7份子疏散后威胁T细胞无反响性，参与免疫反响的负调理。CTLA-4在多种癌症中过解释，导致肿瘤成长失控。而CTLA-4按捺剂可阻断CTLA-4通路的激活，加强T细胞活化及增殖，下调T-reg介导的免疫胁制。
CTLA-4压迫剂作用机制
代表药物：
伊匹单抗（Ipilimumab，商品名：Yervoy），由BMS研发，是FDA批准的首个也是仅有一个CTLA-4 抑制剂，获批顺应症为黑色素瘤（2011）、肾癌（2018）以及结直肠癌（2018）。
由于伊匹单抗大约涌现致命的不良反响和异常老火的副浸染，药物标签带有老火风险的黑框警告，是以寰球发卖额在过去8年间未逾越15亿美元，与感化机理相同的PD-(L)1单抗纳武单抗（Nivolumab，商品名：Opdivo）的67.35亿美元相差甚远。
伊匹单抗2011-2018全球销售额（亿美元）
（数据源头：公司年报）
与PD-(L)1单抗联用：
伊匹单抗独自用药，病人具有较大比例不应对，出现3-5级不良事件的概率为13.3%，这限度了单药的应用远景。因此，CLTA-4单抗与别的免疫压榨剂联用成为趋势，格外是CTLA-4单抗与PD-(L)1单抗联用在病例上被证实具优效的免疫治疗战略，可以提高PD-(L)1单抗在转移性结直肠癌（mCRC）、彩色素瘤、肾癌以及非小细胞肺癌（NSCLC）的商业价值。
转移性结直肠癌（mCRC）
2018年7月，FDA减速许可伊匹单抗与纳武单抗联合用于医治12岁及以上患有微卫星高度不稳固性（MSI-H）或错配修复缺点（dMMR）转移性结直肠癌（mCRC）且使用氟嘧啶、奥沙利铂与伊立替康治疗落伍展的患者。
玄色素瘤
随着Keytruda（派姆单抗）和Epacadostat（IDO 抑制剂）在III期实验的失败，目前PD-1单抗与CTLA-4 单抗联用对玄色素瘤疗效最佳。
各一线治疗彩色素瘤的试验结果比拟
（质料本源：New England Journal of Medicine）
肾癌
纳武单抗联合伊匹单抗针对早期肾癌的 III 期临床实行（Checkmate214）数据表明，相比于舒尼替尼，纳武单抗与伊匹单抗联用可大幅拖延时间早期通明细胞肾癌患者生计期。
纳武单抗与伊匹单抗联合治疗初期肾癌的III期病例试验
（质料来源：ASCO）
2018 年4月，AACR年会上宣告了一项III期临床（Checkmate-227）的开始钻研究竟，该研究评价了重磅免疫疗法纳武单抗加低剂量伊匹单抗一线治疗III期/IV型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的成就。CheckMate-227事实闪现，不论PD-L1抒发水平，在鳞状与非鳞状肿瘤组织学中纳武单抗联合伊匹单抗治疗高肿瘤突变负荷患者（TMB）的无进展生活期（PFS）显著擅长化疗。Opdivo+Yervoy 联合治疗1年无停留保留率为42.6%，中位无进展保管期为 7.2 个月；化疗的 1年无搁浅糊口率为 13.2%，中位无进展保管期为5.5个月。Opdivo+Yervoy 的客观减缓率为 45.3%，化疗的主观减缓率为 26.9%。Opdivo+Yervoy 治疗 3 或 4 级医治干系不良事务的孕育发生率为 31.2%，化疗的同类发生率为 36.1%。
Opdivo+Yervoy 联合一线医治 III 期/IV 型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效
（资料本源：《NEJM》）
10家中国企业布局，信达、康宁杰瑞、双鹭进度最快
今朝，有10中国度企业已布局 CTLA-4 靶点药物，共 11 个品种，均处于病例早期或临床前阶段。从药品类型看，单抗、双抗、单域抗体和CAR-T细胞疗法均有波及，个中信达生物进度较为靠前。
（材料源头：医药魔方）
笔者查询"药物临床执行注销与音讯公示平台"，当前国内睁开的CTLA-4克制剂病例实验下列：
可以看出，康宁杰瑞的KN044、KN046以及KN019均属于CTLA-4战胜剂（多是一个种类，只是代号发作旋转），开展了类风湿性关节炎的病例执行。而康方生物的AK104也紧随双鹭之后开展了病例试验。
原标题：研发 | 海外第三个！双鹭CTLA-4单抗MV049进入Ⅰ期病例 CLTA-4与PD-(L)1联用才智大
