2019年07月，CDE发表了《仿造口服片剂从命性刻痕计划与钻研的一般要求》，为咱们供应了较理解的对付刻痕片钻研的法规根底。QbD缓释制剂模板中的缓释片剂案例也为刻痕片，为此，本文通过QbD中刻痕片的研究示例来阐发CDE宣布的指南申请。
研讨对象
· 有掰片服用需求的打造品：RLD阐明书中如懂得描画需进行分剂量使用的状况，好比有“可掰开服用或“半片”的描摹；
· 出产品启示进程中的各阶段的代表性样品均应发展钻研；
· 多规格的产品对于带有遵守性刻痕的各个规格均应发展研究。
QbD中制作品配景先容
QbD中的RLD是一个已在FDA告诉上市的某药物（BrandMR Tablets），产品规格为10mg。RLD注明书中指出：本品成人的日服用量为10mg/天（即一天一片），最大日剂量可抵达20mg；同时，对于暮年患者，本品可掰成5mg服用。因而，对于本品RLD仿单中有相识的分剂量应用需要，本品仿造制剂应进行刻痕片钻研。
仿造制剂（以药品A代替，下同）是一种API规格为10mg的缓释制剂，个中，3mg的API在速释层，起着药物疾速截留的感召；7mg的API在缓释层，起着维持治疗的效果的作用，其生制作做工流程见下图：
从上图可看出，药品A首要是由速释丸芯颗粒、缓释丸芯颗粒、外加辅料（如硬脂酸镁）经由混合后再压片而组成缓释片剂。
研讨法子
口服固体制剂的整个研发历程复杂，但可分为多个模块发展研究，而本文仅云散《仿造口服 片剂功用性刻痕解决和研究的一般申请》对刻痕片的相关模式进行容易引见。
分割办法
刻痕片在实际服用历程中或许会接纳掰片以瓜分剂量服用，因而，影戏需具备良好的分割性能，除需发展手工接洽方式的察看外，同时还需接纳一种机械的联系方法进行视察，如切片器、刀等，以包管不合道理的瓜分前提下制造品均能够合乎要求。因而，掰片方法应含有手工掰片和机器掰片（如采取切片器发展切片）。
QBD缓释制剂指南中，检测一致分割方法下产品的性能武断是通过“分割分量消散”来考查的，视察门径参考下文中“瓜分重量迷失”。
含量、份量差异或含量均匀度
根据《中国药典》2015年版四部的要求，若片剂肢解后部门的实际剂量小于25mg或主药含量占比小于25%，应进行含量匀称度的搜查。此外状况则可通过豆割后一小块的片重差异察看单位剂量平匀性。上述检测时应寄望，测试时取每一个影戏中一个接洽局部发展测试，另外一小块不必。
QbD中是以USP<905>Uniformity of Dosage Units为参考，但两国药典对份量差异或含量平均度的检测申请基本是一致的，是以，在实际钻研过程当中不会有较大差异。
药品A的规格为10mg，掰成两片后的朋分部门的实际剂量为5mg，于是，需发展含量平匀度检测。划分将整片whole与支解局部split发展了含量均匀度检测，事实见下表：
上图评释：整片和分割一小块的含量与含量平均度均符合要求。
联系分量流失和脆碎度
接洽份量损失与脆碎度都要求在整片片剂拟订硬度局限的上限与下限惩办别发展响应的检测，其中支解分量丢失申请分割后部分(二分片共30个半片，三分片共45个三分片)与15整片相比，重量丧失应管制在3.0%之内，属意掰片过程中的药片碎屑不应介入总计份量损失；而宰割部分的脆碎度检测应根据《中国药典》中相关章节要求来。
QbD中，不只将药品A发展了老例的整片脆碎度，还对接洽部分发展了分割分量损失与脆碎度，事实见下图：
上图解释：不单整片脆碎度均契合要求口服片剂的要求，肢解部份的重量丧失和脆碎度也契合刻痕片的品格申请。
崩解时限与溶出度
QbD中的药品A是一种缓释制剂，根据前文的唱工图可看出，药品A终极是由缓释微丸压片而得，这是一种“应用包衣后压片技术手段的片剂”，因此，根据率领准则申请，需对肢解一小部分发展溶出溶出曲线检测，并与整片比拟相似因子（f2），应符合要求，以确保接洽部门与整片在体内能坚持一致的拘留速度。若是速释制剂，则对联系后的有部分发展溶出度测试，溶出究竟应适宜废品放行品质规范便可。
药物A是一种缓释片剂，但它的机理是药物先通过崩解监禁缓释微丸后，由缓释微丸再宏扬缓释作用，是以，它具有速释制剂的崩解性质。但是，岂论是FDA发布的“TabletScoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation”还是CDE迩来发布的《仿造口服片剂听命性刻痕企图和研讨的通常要求》，均未对分割一部分作出对于崩解时限的检测申请，这是由于它们都对制造品的溶出或溶出度作出了要求，但在研发进程中，崩解时限在少数环境下仍可副手我们疾速忖测药物截留速度的快慢，可以作为一种溶出前期检测的辅助才略，为此，QbD中的药品A不仅检测了整片与分割部门的溶出，还检测了崩解时限，到底见下图：
下面两图标明：在7KN和11KN的主压下，整片与对应的接洽部门的崩解时限变卦不明显，且溶出曲线具备相似性（7KN与11KN下整片与肢解一小块之间的相似因子f2分袂为80和79），即瓜分后的片子未窜改其溶出个性。
后记
掰片治理添加剂量调整的无邪性，便于增加或减少剂量。相同的刻痕特色可以保障患者使用仿造片剂时能够采纳与RLD雷同的法子发展片剂的分割，因而为了充裕的保障临床应用中的可改换性，仿制片剂的服从性刻痕该当与参比制剂维持一致。可是，要是RLD参比没有带屈就性刻痕筹算，仿制片剂不提倡管理刻痕；而不有刻痕的片剂，也不推荐掰片服用。
