昨日，丹娜·法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）的威廉·凯林（William Kaelin）传授、牛津大学（Oxford University）的彼得·拉特克利夫（Peter Ratcliffe）传授以及约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的格雷格·塞门扎（Gregg Semenza）教授失掉了2019诺贝尔生理学或医学奖，以奖励他们在颁布发表氧气感知旌旗灯号通路上的孝顺。
▲William G. Kaelin教授（左）、Peter J. Ratcliffe教授（中）、以及Gregg L. Semenza教授（右）（图片根源：参照材料[1]）
不知威廉在据说获奖音讯时，心中是怎样的感觉。要知道，几十年前，他曾一度走在放弃科研的边缘。
这个故事还要从他的大学生涯说起。固然以学霸级的表示在杜克大学取得数学与化学的学位，威廉对实行室的任务却没有太多爱意。“实验室给我的感觉很糟糕，”威廉说：“所以现在我以为做大夫才是准确的选择。”
在约翰霍普金斯医院阅历了暂时的练习后，威廉来到了丹娜·法伯癌症研究所，起头接受病例肿瘤学的锻炼。然而为了抵达结业申请，威廉不能不进行两年的根蒂钻研。就这样，他鬼使神差地回到了试验室。
假如你以为威廉就此爱上了科研工作，那可就大错特错了。事实上，此次试验室之旅堪称“苦难”。在威廉劈头劈脸工作后不到4个月，执行室就关门大吉。“我的人生中弥漫了这样那样的迹象，敷陈我履行室的科研保管不适合我”，威廉在厥后回顾说。
▲大卫·利文斯顿传授在威廉的科研路线上起到了决意性的作用（图片泉源：丹娜·法伯癌症钻研所）
在惘然与顺境中，大卫·利文斯顿（David Livingston）传授向威廉伸出了援手，将他纳入试验室。利文斯顿传授是视网膜母细胞瘤研讨的前驱之一，在注明这种癌症的机理上极有造诣。在利文斯顿教授的实行室中，威廉说合出了E2F蛋白，并发现它能够结合DNA，推进细胞增殖。在一样平常的情况下，E2F会被抑癌蛋白RB克制，从而防御细胞太过蟠踞。然而当RB蛋白出现突变时，细胞就会不受牵制地破裂，导致视网膜母细胞瘤的降生。
这段意外的经历纯粹扭转了威廉的职业筹画。在能同时构兵癌症患者与一线癌症钻研的状况下，威廉认识到“对这些患者来讲，终极的希望仍是来自对癌症份子机制的精准理解，以及由这些知识转化成的无效疗法。”
在1992年，威廉开设了属于自己的履行室。在探讨隐蔽的科研工程中，他了解到了一种叫做希佩尔-林道解析征（von Hippel-Lindau disease）的遗传疾病。这种疾病的患者会在肾脏，肾上腺、胰腺以及中枢神经体系等地位生出肿瘤。威廉注意到，这些肿瘤都成长在血管丰厚的部位，而且它们会渗出促红细胞生成素，刺激红细胞的发作。这些特性都表述，氧气或是在它们的生长中起到了枢纽劝化。
▲VHL卵白组织（图片泉源：Emw [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）
后续的钻研终究也证实了这一点。目下当今，人们曾经找到了与希佩尔-林道分析征关连的基因VHL。威廉的钻研团队则发现在氧气丰裕时，VHL卵白会符号一种叫做HIF的缺氧要挟因子，让它降解；而在氧气缺失的情况下，VHL就失去了标识表记标帜HIF的才力，因而HIF能继续留在细胞内起浸染，并推进血管和红细胞的生成。
然则，这些细胞是怎么知道四面氧气能否丰富呢？
通过多年的索求，威廉与团队给出了答案：原先在氧气充沛的状况下，细胞内羟化酶的遵命会有所增进，使HIF蛋白取得一个羟基。而VHL能够辨认这个羟基，并带动后续的休养功能。这项冲破性的发现是人类初次意识到羟基化对付细胞旌旗灯号通路有着相等需求的感化，它也因而刊登在了2001年的《科学》杂志上。
更需要的是，威廉的这个发现具备普适性。在多种疾病中，他的团队都发现了氧气在肿瘤构成进程中起到的作用。比方肾癌患者的VHL基因常常会泛起突变，导致人体内孕育发生过量的VEGF（血管内皮成长因子），而这又会促进血管与红细胞的天生。基于这一情理，新药研发人员针对VEGF这一靶点初步研发新药。今朝，FDA已经容许了多种用于治疗肾癌的VEGF胁制剂。
基于这项成就，威廉与其余两名独立发现对抗旌旗灯号通路机理的科学家一道分享了今年的诺贝尔心思学或医学奖。然而对付威廉来说，这个奖项来得有些孤独——在以往，每当威廉收获诺言，他的夫人卡罗琳都会陪伴在旁，与他一起分享兴奋。然而4年前，身为乳腺癌医生的卡罗琳，却由于乳腺癌离开了这个天下。研讨了毕生癌症的威廉对此能干为力。
“她看到了自身的女儿从耶鲁大学结业，见证了本人的儿子被耶鲁大学考中，也一同庆贺了我们的25周年成家纪念日，”威廉说道：“当意识到生命的宝贵，它就变得厚实起来。”
爱妻的离去让威廉亲自体会到癌症患者眷属的疾苦，也让他愈加明白基础研讨的必要性。在任务之余，威廉也被动参与着推进癌症研讨的工作——卡罗琳生前曾频仍参预泛麻省公益自行车赛（Pan-Mass Challenge），以抢救丹娜·法伯癌症研讨所募集经费。而威廉在浑家亡故以后，代表她完成为了这一寻衅。
当今，只要能做出造福别人的新发现，威廉就会感遭到幸福。至于可耻，反倒成为了身外之物。“只需你认真做科研，并始终问出好的问题，就不必太耽忧获奖的变乱”，威廉说道。
参照资料：
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved October 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/
[2] Oxygen sensing – an essential process for survival. Retrieved October 7, 2019, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/
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