获得诺奖的“氧感知通路”

文章来源:健康时报 2019-10-27 20:37

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昨日,2019年诺贝尔心理学或医学奖发表获奖名单。William G. Kaelin教授、Peter J. Ratcliffe教授、以及Gregg L. Semenza传授因为对人类以及大多数动物的糊口生涯而言,相称需求的氧气感知通路的研究摘得殊荣。 
 
▲William G. Kaelin教授(左)、Peter J. Ratcliffe教授(中)、以及Gregg L. Semenza传授(右)(图片本源:参考质料[1]) 
得到诺贝尔奖的科学研讨不单是根基钻研方面的需要打破,也每每滋生篡改疾病治疗的创新疗法。好比去年诺贝尔心思学或医学奖失掉者James Allison传授与与本庶佑传授对免疫查抄点CTLA-4和PD-1的钻研,不仅直接带来了靶向CTLA-4的抗癌疗法Yervoy和靶向PD-1的抗癌疗法Opdivo,而且催生了免疫搜查点胁制剂疗法的泛起,纯粹旋转了癌症医治的技俩。 
那么本年得到诺贝尔奖的“氧感知通路“又会能够造福哪些患者呢?昨天药明康德内容团队将与读者找寻这一旌旗灯号通路带来的创新疗法。 
医治血虚的立异疗法 
氧感知通路的核心部分为HIF-1卵白,它能够激勾当物细胞中多个对缺氧状况发生反响的基因,网罗VEGF,促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)等等。这些基因解释的卵白能够刺激血红细胞的天生,血管增生等心理历程,接济机体获得更多的氧气。 
 
▲生物体感知氧气的通路提示图(图片根源:参照材料[2],Credit:Cassio Lynm) 
靶向这一通路的翻新疗法曾经在治疗贫血患者方面闪现出了增光的效果。血虚患者身体中血红细胞程度不够,没法将充盈的氧气输送到身体各个部位。 
在治疗血虚方面,安进公司(Amgen)生制造的重组人促红细胞生成素(EPO)是一款曾经有30年汗青的有效疗法。而EPO也是氧感知通路的卑鄙靶点,遭到HIF-1蛋亮的调控。最近几年来,多家生物医药公司曾经开收回立异疗法,经由过程前进HIF-1蛋亮的水平来休养人体对缺氧形态的反馈。因为HIF-1蛋白能够调控与筹划缺氧外形关系的多个心思过程,涵概血红细胞的生成和铁元素的运输等等,靶向HIF-1蛋亮的调控剂有望失掉比EPO更好的医治功效。 
 
▲低氧诱惑因子脯氨酰羟化酶按捺剂(HIF-PHI)劝化机理(图片源头:参照原料[3]) 
今朝至多有6款低氧勾引因子脯氨酰羟化酶降服剂(HIF-PHI)处于病例开拓阶段。HIF脯氨酰羟化酶颠末对HIF的修饰,招致HIF被卵白酶体降解,从而飞腾机体内的HIF水平。它是细胞在富氧状况下飞扬HIF程度的必要调控机制。HIF-PHI经由战胜HIF脯氨酰羟化酶的感化,前进HIF-1的水准,从而起到缓解贫血的成果。 
由珐博进(Fibrogen)、阿斯利康(AstraZeneca)与安斯泰来(Astellas)联合开荒的“first-in-class“HIF-PHI罗沙司他(roxadustat)也曾在客岁12月初度在中国获批上市,治疗正在蒙受透析医治的患者因慢性肾病(CKD)惹起的贫血。它在往年不仅又在中国获批精简适应症,治疗无需接受透析医治的肾性血虚患者,还在日本获批上市。 
其余,拜耳(Bayer)的molidustat与葛兰素史克(GSK)的daprodustat也都曾经在日本递交了新药要求,而Akebia Therapeutics公司的vadadustat与Zydus Cadila公司的desidustat处于3期病例垦荒阶段。 
 
▲局部HIF-PHI分子构造式(图片根源:Meodipt [Public domain]) 
治疗癌症的翻新疗法 
在多种癌症中,由于癌细胞的急迅增殖,通常会构成在肿瘤周围的局部供氧不敷,因而癌细胞往往会进步HIF-1α蛋白的剖明,刺激机体的血管增生,为肿瘤供给更多氧气与养分。此外,差异基因突变也会构成HIF-1α的批注增加,包孕致癌基因的违拗取得性渐变(比如ERBB2),以及抑癌基因的性能流失性渐变(比方VHL与PTEN)。HIF-1调控的基因与肿瘤的代谢,增殖、保留与转移,以及肿瘤血管增生互干系注。于是,克服HIF-1卵白与其干系蛋白(HIF-2α)的死守也成为了抗癌药物研发的紧要左袒之一。 
 
▲HIF-1休养的与癌症关系的有部分基因(图片起原:参考资料[4]) 
然而,目前还不有一款失去批准的HIF战胜剂。这一研发偏袒面对的首要挑战是发明具有稀罕性的HIF胁制剂。另一个大概飞腾HIF打败剂成就的原由是HIF卵白家属中差距成员的违拗可以互补。好比,钻研表明如果敲低HIF-1α的讲明会导致HIF-2α的抒发补偿性升高。这意味着要想降服癌症的生长,可以或许需要同时靶向HIF-1α与HIF-2α。由于HIF信号通路在刺激血红细胞增生方面的必要遵从,HIF降服剂的一个常见反作用是贫血,这也会影响它们医治癌症患者的保险性。 
 
当前,稀罕性靶向HIF信号通路的抗癌疗法囊括Peleton Therapeutics公司开发的“first-in-class“HIF-2α榨取剂PT2977。它能够希奇性地与HIF-2α汇集,压迫HIF-2α与HIF-1β的荟萃。当前它在2期病例试验顶用于医治与VHL关系的初期肾细胞癌患者。默沙东(MSD)公司在本年5月斥资22亿美元收买了Peleton公司。 
另一款靶向HIF旌旗灯号通路的抗癌疗法是罗氏(Roche)公司靶向HIF-1α的反义寡核苷酸疗法RO7070179。这款反义寡核苷酸疗法当前在1b期临床实验中医治肝细胞癌患者。试验结果表明,RO7070179能够在疾病追求不舍和获取局部缓解的肝细胞癌患者中低沉HIF-1α的mRNA水平。 
 
结语 
除了治疗血虚与癌症之外,HIF-1α执著剂还被用于治疗炎症性肠病。学术钻研表明,HIF-2α还能够成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的新靶点。 
将攻破性科学研讨转化成改动患者生活的翻新疗法并非易事。从珐博进创始人Thomas Neff老师创立该公司到罗沙司他在中国获批过去了15年。曾取得诺贝尔奖的RNA搅扰(RNAi)武艺从获得诺奖到第一款RNAi疗法诞生也花去了12年。我们期待“氧感知通路”失去诺贝尔奖的信息,能够推进基于这一通路的翻新疗法的拓荒,为患者早日带来新的治疗决议。 
本文题图:Photo by Adam Baker, 'Nobel Prize Medal in Chemistry' CC BY 4.0 (https://www.flickr.com/photos/atbaker/8459286843), via Flickr 
参照材料: 
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019, Retrieved O首席技术手段官ber 7, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/ 
[2] 2016 Albert Lasker Basic Medical Research Award: Oxygen sensing – an essential process for survival, Retrieved O首席技能官ber 7, 2019, from http://www.laskerfoundation.org/awards/show/oxygen-sensing-essential-process-survival/ 
[3] Beck et al., (2018). Discovery of Molidustat (BAY 85-3934): A Small-Molecule Oral HIF-Prolyl Hydroxylase (HIF-PH) Inhibitor for the Treatment of Renal Anemia. ChemMedChem, DOI: 10.1002/cmdc.201700783 
[4] Soni and Padwad, (2018). HIF-1 in cancer therapy: two decade long story of a transcription factor. Acta Oncologica, https://doi.org/10.1080/0284186X.2017.1301680 
[5] Gossamer Bio. Retrieved O首席手艺官ber 7, 2019, from https://www.gossamerbio.com/pipeline/pipeline-overview/ 
[6] FibroGen, Inc. Corporate Presentation. Retrieved October 7, 2019, from https://fibrogen.gcs-站点.com/static-files/c82c7b58-d8d5-4567-93b6-0e85ac6b2105 
[7] Akebia Therapeutics. Retrieved O首席技术手段官ber 7, 2019, from https://akebia.com/research-and-development/vadadustat.aspx 
[8] Yu et al., (2017). Development of Inhibitors Targeting Hypoxia-Inducible Factor 1 and 2 for Cancer Therapy. Yonsei Medical Journal, Doi: 10.3349/ymj.2017.58.3.489 
[9] Xie et al., (2017). Activation of intestinal hypoxia-inducible factor 2α during obesity contributes to hepatic steatosis. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/nm.4412 
[10] Merck to Acquire Peloton Therapeutics, Bolstering Oncology Pipeline. Retrieved October 7, 2019, from https://investors.merck.com/news/press-release-details/2019/Merck-to-Acquire-Peloton-Therapeutics-Bolstering-Oncology-Pipeline/default.aspx 
[11] GSK submits first regulatory application for daprodustat in Japan for patients with renal anaemia due to chronic kidney disease. Retrieved October 7, 2019, from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-submits-first-regulatory-application-for-daprodustat-in-japan-for-patients-with-renal-anaemia-due-to-chronic-kidney-disease/ 
[12] Wu et al., (2019). Evaluation of a locked nucleic acid form of antisense oligo targeting HIF-1α in advanced hepatocellular carcinoma. World J Clinical Oncology, doi: 10.5306/wjco.v10.i3.149 
 
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