2019年8月2日获美国食物药品看管管理局（FDA）许可Pexidartinib上市，用于治疗性能受限且不适合手术改善的症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）成年人患者。Pexidartinib是该疾病的首款获批药物。Pexidartinib是一种集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂，开发该靶点的领头企业有辉瑞、诺华等，代表药物有苹果酸舒尼替尼等，CSF1R药物2018年的发卖额濒临两亿美元......
对付Pexidartinib
Pexidartinib是一种新型口服小分子，2019年1月12日，美国肿瘤协会将Pexidartinib评定为治疗罕有疾病的五大进展之一。2014年，美国FDA付与Pexidartinib治疗腱鞘巨细胞瘤的孤儿药资格，2015年，欧盟赋予其孤儿药资历。
腱鞘巨细胞瘤是一种希有的良性软组织肿瘤，别号色素结节性腱鞘炎（PVNS）或鞘膜巨细胞瘤（GCT-TS），引起枢纽关头或肢体肿胀、痛苦悲伤、生硬与勾当度下降。据估量[1]，TGCT的病发率为每年百万分之十一至五十。
今朝，手术切除是腱鞘巨细胞瘤的标准关照门径。然而，复发型、难治型腱鞘巨细胞瘤患者的肿瘤包裹在骨头、腱、韧带和关节等内周部位，于是肿瘤很难经由手术革除；病情老火患者笼统面对手术带来的枢纽关头性能受损的风险；况且不是所有的腱鞘巨细胞瘤患者都切当手术治疗。纵然如斯，手术也具有高导致死亡风险或高复发率的缺陷，充塞型病例的复发率估计高达15%[2,3,4,5]。
图1. 治医治的效果果对比图，图片源头于第一三共官网
表1. Pexidartinib的另外病例研讨
整理自第一三共官网
Lacnotuzumab是当前唯一的腱鞘巨细胞瘤在研药物，门可罗雀。
表2. 腱鞘巨细胞瘤药物一览
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靶点动态
腱鞘巨细胞瘤由集落刺激因子1(CSF1)的太甚诠释而引起。CSF1是一种由二硫键联接而成的二聚体糖蛋白，首要存在于骨髓腔内，承当巨噬细胞的成长、增殖与分化等细胞过程。CSF1R作为CSF1和IL34的细胞外面受体在调理造血前体的存活、增殖与潮解中起必要作用。CSF1与CSF1R形成的旌旗灯号轴在多种恶性肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等中无比诠释，与肿瘤的产生进行紧密亲密相干。
KIT是酪氨酸激酶受体卵白家眷的须要成员之一，其作为干细胞因子的受体，经过一系列旌旗灯号通路列入造血干细胞的增殖分解过程。
FLT3也称为胎肝激酶2(FLK-2)与人干细胞激酶1(STK-1)，是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTKⅢ)家族成员之一。FLT3与其他RTKⅢ家族成员搜聚CSF1R或FMS、血小板衍化生长因子(PDGFR)、KIT等基因序列颇为沟通，其卵白结构均征求5个Ig样结构域组成的胞外区、一个跨膜区、一个近膜区以及胞内由激酶插入判别隔而成的两个酪氨酸激酶区。
Pexidartinib通过与CSF1R的近膜区域互相感召来刺激CSF1R的本人降服外形，并禁止CSF1和ATP与该地域群集，其中CSF1R承当激酶域的折叠和失活。CSF1与受体不紧凑的话CSF1R不克不及进行配体蛊惑的自磷酸化。
Pexidartinib经过榨取CSF1R信号通路来抵达克服肿瘤细胞增殖的目的，并下调与疾病相干的细胞，如巨噬细胞。Pexidartinib还战胜KIT与FLT3，二者均是受体酪氨酸激酶，经受休养细胞增殖和存活等要害细胞历程。
图2. Pexidartinib的感化机制，图片泉源于第一三共官网
靶点CSF1R的相助格局
经盘考药渡数据库，截止当前（2019年10月12日），CSF1R上市药物有5款，在研药物有15款（化学药物9款，生物药6款），首要齐集在肿瘤治疗范围，尤其肾癌与胰腺癌。
图3. CSF1R药物研发进度散布，整顿自药渡数据库
图4. 2014年-2018年CSF1R药物贩卖额（单元：亿美元）
表3. CSF1R上市药物一览
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Vorolanib的研发方针是生活辉瑞舒尼替尼的药效，并大幅度低毒性。Vorolanib在中国的开发权于2009年被授权予卡南吉医药，并将在中国之外的全球研发权和贸易化权力受权给Equinox Science。2018年6月，Equinox Science成为贝达的全资子公司，至此，贝达药业颠末卡南吉拥有Vorolanib化合物一切顺应症的国内权柄。贝达子公司美国Xcovery也在开展此药的临床研讨。在中国，Vorolanib治疗湿性岁数关连性黄斑变性的钻研处于临床II期。
SOMCL-15-290是FGFR/KDR（VEGFR2）/CSF1R多靶点压迫剂，开首由中国科学院上海药物研究所研发，后让渡给石药总体。
表4. CSF1R在研化学药物一览
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Cabiralizumab一开始由Five Prime Therapeutics开辟，2015年百时美施贵宝公司取患有该药物的全世界研发和商业化受权。2016年，Cabiralizumab被美国FDA认证为医治腱鞘巨细胞瘤的孤儿药。
表5. CSF1R在研生物药物一览
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药渡观念
Pexidartinib作为医治腱鞘巨细胞瘤的第一款准予药物，很大水准上补偿了手术治疗的不够之处，为这种患者，尤其枢纽关头违抗受限且不适合手术改良的症状性腱鞘巨细胞瘤患者带来了新的治疗选择。步后来尘的是诺华开荒的Lacnotuzumab，腱鞘巨细胞瘤药物门可罗雀。因此，制药公司理当增进在腱鞘巨细胞瘤局限的研发投入，开拓更多更无效的腱鞘巨细胞瘤药物，为这类患者带来更多的医治决意。海外该疾病的探索处于空白，本土企业面临更大的机缘和应战。
CSF1与CSF1R信号通路与肿瘤的产生发展亲热关连，因此，该靶点也是抗癌药物机关的需要偏袒。CSF1R在研药物不在多数，今朝，海内该靶点药物仅有三款，占环球的20%，Vorolanib处于治疗肾癌的病例II/III期研讨，恒久保持国际争先位置。与其说海外CSF1R研发有不一定的成绩，倒不如说有更大的进行空间。可是，我们信托，星星之火可以燎原，该靶点药物研发将会收获越来越好的究竟。
缩略语：
主要参照资料：
1. Mastboom MJL, et al. Acta Orthopaedica. 2017，88(6): 688-694
2. Ehrenstein V, et al. J Rheumatol. 2017，44(10):1476-1483
3. Gouin F, Noailles T. Orthop Traumatol Surg Res. 2017，103(1S): S91-S97
4. Palmerini E, Staals EL, Maki RG, et al. Eur J Cancer. 2015，51(2): 210-217
5. Dines JS, et al. Arthroscopy. 2007，23(9): 930-937
6. 第一三共官网
7. FDA官网
8. 药渡数据库
