在葡萄牙国都里斯本的国度考古博物馆里，存放着一具古埃及中年男性的木乃伊。前不久，科学家对这具尸身钻研后发现，其骨盆和腰椎之间有许多高密度的圆形肿瘤，这是前方腺癌的楷模闪现。况且，他的后方腺癌也曾扩散，普遍满身多处骨骼。
从古埃及到现在，2000多年过去了。现今，后方腺癌曾经是男性最常见的癌症之一，每9名男性中，就有1人可能在一辈子中罹患前哨腺癌。无非据美国癌症协会的威望呈报统计，与1993年相比，火线腺癌患者在2014年的死亡率锐减51%。这反映了前线腺癌诊疗在过去几十年里的弘远提高。在克期的这篇文章中，药明康德内容团队也将与各位读者一道，重温人类的前方腺癌同一史。
图片根源：123RF
从首例后方腺癌到两个诺奖
此刻的人们很难想象，前哨腺癌在1853年被首次确诊时，竟被认为是“一种非常难得的疾病”。在接上来的近一个世纪里，科学家与医生们取得的搁浅也极为有限。上世纪40年代，前列腺癌是出生避世的代名词，确诊后，患者的保存期唯一1-2年。
起色泛起在1941年。这一年，美国芝加哥大学的查尔斯·哈金斯（Charles Huggins）传授与竞争火伴们发表了多篇论文，揭示了激素与前线腺之间的相干。实践上讲，前线腺的成长与发育依赖于雄激素的劝化。因而前列腺癌可能也与雄激素有所联系关系。换而言之，要是能打败雄激素的屈从，笼统就能压迫前列腺癌的生长。
▲查尔斯·哈金斯传授（图片源头：Nobel Foundation archive）
而在哈金斯教授的这一系列钻研中，科学家们确认了雄激素与雌激素会睁开竞争，彼此打败。与他们先前所构思的一样，通过给患者打针雌激素，能够有用地延缓前方腺癌的疾病状况停顿。其余，他们还发明通过手术切除睾丸，也能取得雷同的成效。于是，这种通过消沉雄激素水平来医治肿瘤的做法，也被称作是“去势医治”。
不少科学家认为，这是人类首次通过使用某种化学肉体来成功管束后方腺癌的疾病的状态。由于发明了这种激素疗法，哈金斯传授也斩获了1966年的诺贝尔生理学或医学奖。
哈金斯教授的重大创造揭开了前列腺癌内分泌疗法的帷幕。在从此几十年里，科学打破独一无二，多种按捺雄激素的药物也相继出现。个中一个须要的推动来自于安德鲁·萨利（Andrew Schally）传授团队。他们的研讨表明，一种叫黄体生成素囚系激素（LHRH）的下丘脑激素，可以通过一系列生化通路，最终促成睾酮的天生，而睾酮正是一种主要的雄激素。基于这个缔造，科学家们开收回了一种叫做LHRH类似物的药物。在患者体内，高水平的LHRH相通物能够压抑睾酮的天生，异样起到治疗效果。由于发明LHRH，萨利教授也与另外两名科学家一道，分享了1977年的诺贝尔心理学或医学奖。
▲安德鲁·萨利传授（图片起原：Nobelprize.org）
激素疗法不息冲破瓶颈
然而道高一尺，魔高一丈。随着光阴推移，人们逐步发明在去势治疗后，癌细胞会逐步顺应这类低激素水平的情况，持续成长。此时，疾病也停留成为了“去势抵抗性火线腺癌”（CRPC）。由于前哨腺癌病程较长，这几近是全体后方腺癌前期一个不成防备的阶段，患者的中位生涯期也只需1到2年。
去势抵当性前线腺癌的具备一度让压迫雄激素的内渗出疗法堕入瓶颈，医治仅依赖于化疗与放疗等极度有限的本事。直到新世纪，相关治疗范畴才终于又迎来了新的冲破。
个中的冲破之一是“抗雄激素疗法”。与先前的疗法分歧，这类疗法直接感化于雄激素受体，压迫雄激素与其结合，做得愈加彻底。事实上，早在1989年，第一代抗雄激素疗法flutamide就已获美国FDA批准上市。然而早期抗雄激素与雄激素受体的亲和力并不高，因此限度了这类疗法的应用。
2012年，由Medivation（后被辉瑞收购）与安斯泰来（Astellas）一起开发的Xtandi（enzalutamide）获批上市。作为新一代抗雄激素疗法，它既能克制雄激素与其受体结合，还能抑制雄激素受体进入细胞核，阻止它创议顽劣的生化通路。在罹患去势抵挡性前线腺癌，且疾病状况已发生转移，化疗都能干为力的患者中，倘若遭受了Xtandi的治疗，有一半的患者能活过18.4个月。这一数字比抚慰剂比较组多出了近5个月。
▲Xtandi感化机理（图片根源：参考原料[9]）
2018年和2019年，杨森（Janssen）的Erleada（apalutamide）与拜耳（Bayer）的Nubeqa（darolutamide）也前后获FDA应允上市，加入到了医治去势反抗性前列腺癌的大军中。
值得一提的是，就在今年9月，Erleada还获批医治去势迟缓性的后方腺癌，进一步扩充了能够造福的人群。在病例试验中，它显然拖延时间了患者的总留存期，并将出世风险削减了33%。而Xtandi在医治激素迟钝性前哨腺癌的临床试验中，异样抵达了拖延时间总留存期的绝顶，有望在今年年末前获批。
目前，中国也已有3家药企的二代抗雄激素药进入3期病例试验，囊括恒瑞医药的SHR3680、启示药业的普克鲁胺与海思科的HC-1119。
▲打败雄激素旌旗灯号通路的药物机制（图片根源：参考质料[10]）
在二代抗雄激素以外，另有2011年获FDA批准的Zytiga（abiraterone）这种新的激素疗法。它当然也能按捺雄激素，但情理并不是供给相对立的激素，也不是直接统一其受体。相反，它靶向的是雄激素合成路径中的一个要害酶CYP17。
作为一种高效、选择性、不行逆的CYP17酶克制剂，Zytiga能够阻断睾丸、肾上腺结构、火线腺癌构造中雄激素的合成，最大水准地飞扬体内雄激素水平。在一项有1195名患者介入的大型3期临床试验中，它的疗效也获取了确认。
“兵器库”扩容：医治法子多元化
激素疗法当然不息获得攻破，可是一直委托压抑雄激素受体信号通路来截至癌细胞的增殖。然而癌细胞最终会通过各类方式对激素疗法打造生抗性。因而，钻研职员也在开发多种不基于雄激素信号通路的翻新疗法，为抗击前方腺癌的武器库中添加多元化的火器。
个中一种创新疗法是全球首款“治疗型”的肿瘤疫苗Provenge（sipuleucel-T）。作为一种个别化疗法，它会从患者的血液中联络出树突状细胞（一种抗体呈递细胞），并和一种特殊的交融卵白一同培育种植提拔。这类交融蛋白分为两一小部分，一种是前线腺酸性磷酸酶（PAP），这也正是前线腺癌细胞上的主要抗原；另外一种则是免疫旌旗灯号因子，促退这些抗体呈递细胞变得成熟。随后，这些经过措置，能够有用辨认前方腺癌抗原的细胞又会被输回患者体内，并激活免疫T细胞，让其找到并杀伤注释PAP的癌细胞。3期临床试验事实也确认，它能够显然提高患者的中位保存期。
令人惊喜的是，近来一项研讨到底发明，这些被肿瘤疫苗所激活的免疫细胞还具有暂时影像力，无望弘扬临时的治疗功效。
▲肿瘤疫苗Provenge劝化机理（图片起原：参照材料[11]）
除此之外，默沙东的明星免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）也在初期的病例试验中取得了自动的终于，并已添加三项3期临床试验。将来，它也无望为前方腺癌患者带来福音。
除了上述的免疫疗法，遵循癌症的分子特征而开发的靶向疗法也已成为癌症医治的最新趋势。在前方腺癌方面，最新的打破来自PARP克制剂的应用。譬喻，往年八月，默沙东（MSD）与阿斯利康（AstraZeneca）宣布，Lynparza（olaparib）在医治转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）男性患者的3 期病例试验中取得主动后果，这些患者随身带同源重组修复基因突变 (HRRm) 且既往接受激素抗癌治疗（如enzalutamide和阿比特龙）后疾病搁浅。
未来的偏袒：预防与新疗法将成立强无力的防地
在火线腺癌疗法取得一系列打破的同时，后方腺癌的诊断也取得了必要的打破。目前，一种叫做火线腺特异抗原（PSA）的蛋白质已经过了几十年的考证，能用于前列腺癌的早期筛查、拯救诊断、医治监测、以及率领预后。近来，《柳叶刀》一项长达13年的随访结果显示，在 55-69 岁男性中，PSA 筛查使前线腺癌入世率降落了21%，况且与随访 9 年与11年的终归相比，这类获益呈增长趋势。这也印证了初期筛核查火线腺癌的紧要性。
目前，诚然火线腺癌的病发率依然高居不下，但这在定然水准上也反映了诊断筛查手艺的行进。在一系列可用的疗法下，患者的疾病已能得到很好的管制与治疗。确诊后方腺癌，也不再即是可能在短期内来到人世。
在这些行进背地里，科学家们也不有停下研发的法度模范，无论在患者早筛还是创新疗法开发方面都取患了主动停顿。譬喻，近日Bio-Techne公司基于外泌体的液体活检测试获得美国FDA赋与的冲破性医疗东西认定。它可以让前列腺癌患者无需承受侵袭性构造活检，就可以武断前哨腺癌的类型。
在创新疗法的开发方面，杨森公司近日宣布，PARP按捺剂尼拉帕利获得FDA的打破性疗法认定，治疗去势招架性前方腺癌患者。往年5月，药明康德相助火伴Arvinas宣布其当先的PROTAC蛋白降解疗法ARV-110斩获美国FDA赋予的神速通道资格。ARV-110可以直接降解雄激素受体，它可以对雄激素受体太过讲明或发生发火渐变的癌症患者制造生治疗的效果，从而造福那些对第二代激素疗法缺乏响应的mCRPC患者。目前这款疗法曾经进入临床试验，开端数占据望在本年晚些时刻宣告。
随着初期筛查妙技和创新疗法的接续涌现，人类是否早日毁灭前线腺癌这个陵犯男性数千年的杀手？让我们拭目以待吧！
参照材料:
[1]闲聊前列腺癌神奇性抗原 ——一场穿梭时空的印记 Mar 27, 2017, from https://dialog.roche.com/cn/zh_cn/news/all-news/public-cn-news20170328-3.html
[2]B.Tombal. Appropriate Castration with Luteinising Hormone Releasing Hormone (LHRH) Agonists: What is the Optimal Level of Testosterone? European Urology Supplements, 2005 (4): 14–19
[3]Mark A Perlmutter, MD and Herbert Lepor, MD. Androgen Deprivation Therapy in the Treatment of Advanced Prostate Cancer, Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3–S8.
[4]Samuel R. Denmeade, John T. Isaacs. A history of prostate cancer treatment，Nat Rev Cancer, 2002 May; 2(5): 389–396.
[5] 韩苏军，张思维，陈万青等．中国后方腺癌病发近况和风靡趋势综合, 临床肿瘤杂志, 2013 Apr; 18(4): 330-334
[6]免疫疗法，只知PD-1？全球最新免疫疗法汇总——前方腺癌篇,Jul 18, 2019, from http://www.搜狐.com/a/327681515_452785
[7] 喜讯！蛋白降解疗法获FDA快捷通道资历，医治前列腺癌May 30, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/M56Mj-2IAifD4J7ACLIGMA
[8] PARP战胜剂奥拉帕利医治火线腺癌抵达3期病例主要尽头 Aug 8,2019, from https://med.sina.com/article_detail_103_2_69707.html
[9] Hoffman-Censits and Kelly, (2013). Enzalutamide: A Novel Antiandrogen for Patients with Castrate-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2910
[10] Crawford et al., (2018). Androgen-targeted therapy in menwith prostate cancer: evolving practice and future considerations. ProstateCancer and Prostatic Diseases. https://doi.org/10.1038/s41391-018-0079-0
[11] FDA approves country's first cancer treatment vaccine.Retrieved O首席技艺官ber 12, 2019, from https://www.newsrecord.org/fda-approves-country-s-first-cancer-treatment-vaccine/article_aa95ab61-c05f-537c-ac3f-1e07bce241c0.html
▽关注【药明康德】微信民众号
