随着份子生物学等技能的神速进行，癌细胞增殖所托咐的基因不时被缔造，癌症新药研发与病例摸索也不休提速。几十年科研任务的铺垫，B 细胞关连癌症的有用靶点：CD20、BTK 等不时被发明。
CD20 的经典药物利妥昔单抗，阅历了 30 年时间的测验，恒久弥坚；但经典可被超过，BTK 抑制剂对 CLL 患者的治疗的效果，远胜利妥昔单抗！第一代 BTK 抑制剂伊鲁替尼众叛亲离，曾四次被美国 FDA 付与冲破性药物。而咱们也不绝在千锤百炼，二代 BTK 抑制剂泽布替尼上市在即。
淋巴瘤／白血病
B细胞癌变占比过半
淋巴瘤的亚型主要分为霍奇金淋巴瘤 (10%) 与非霍奇金淋巴瘤 (90%): 霍奇金淋巴瘤中以经榜样霍奇金淋巴瘤 (CHL) 为首要亚型 (占霍奇金淋巴瘤的 90%)；非霍奇金淋巴瘤品种繁多，中国患者比例较高的是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，边沿区淋巴瘤 (MZL)，结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 等。白血病的亚型首要分为淋巴细胞白血病 (LL) 和髓细胞白血病 (ML)。
B 细胞癌变招致的非霍奇金淋巴瘤约占我国非霍奇金淋巴瘤比例的 69%，而 B 细胞癌变招致的白血病则占我国白血病比例的 55%。这一比例在泰西更高，淋巴瘤占比 84%，白血病占比 60%。
BTK抑制剂
精准靶点，保险无效
BTK（Bruton’s tyrosine kinase），即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是一种胞浆蛋白，属于非受体酪氨酸激酶 Tec 家眷，其告白于大都的造血细胞中：B 细胞与髓细胞等。在恶性 B 细胞中，B 细胞受体旌旗灯号通路过度沉闷，抑制 B 细胞的正常分解与凋亡，促进其异常增殖。
图1 BTK 信号通路
研究者创造磷酸化激活的 BTK 为 B 细胞受体（BCR）旌旗灯号通路的枢纽组成部分，是靶向医治 B 细胞淋巴瘤等疾病的抱负位点，小份子 BTK 抑制剂即应运而生：其与 BTK 联结，抑制 BTK 自己磷酸化，阻止 BTK 的激活，从而阻断细胞传导并威逼细胞凋亡。当前已上市的 BTK 抑制剂有伊布替尼和阿卡替尼。
伊布替尼美中仍有不足
阿卡替尼取长补短
第一代 BTK 抑制剂伊布替尼 2013 年在美国上市，患者疾病搁浅或出世的几率降落了 84%，其在 CLL 规模疗效远胜于 CD20 单抗：利妥昔单抗与奥法木单抗。
2017 年伊布替尼贩卖额创下了 44.7 亿美元的惊人成就（图 2），曾四次被 FDA 赋与打破性药物。伊布替尼在我国上市一年就迅速进入医保构和目录，市场影响不容忽视；EvaluatePharma 曾经意料，2024 年伊布替尼将成为举世排名第 4 的抗肿瘤药。
图2 伊布替尼全球发卖额（百万美元）
但伊布替尼仍有完竣空间：其在体内浓度局限，癌细胞大概逃走抑制而耐药；其神奇性还缺乏强，抑制 BTK 的同时，也会抑制 EGFR、JAK3、HER2 等，发生腹泻、皮疹等较多反感导。第二代 BTK 抑制剂，阿斯利康的阿卡替尼，则较好地压抑了以上不足：它在体内浓度高，对 BTK 的抉择性显著进步，靶向 BTK 的奇特性更好，安全性更好，治疗的效果也更显著（表 2）。
表2 阿卡替尼 VS 伊布替尼
阿卡替尼在 2017 年的销售额约为 300 万美元，主要受限于其较小的适应症。阿斯利康正在积极启迪阿卡替尼的顺应症，当前已有 FL、ＭＭ、WM 等淋巴瘤及小细胞肺癌、卵巢癌等实体瘤实行。在伊布替尼的根蒂根基上，阿卡替尼取长补短，其适应症裁减后，市场后劲无疑宏壮。
全球研发炽烈
百济神州海外争先
BTK 抑制剂被创造后，针对 BTK 的药物研讨就不停不有终止过，已上市的 BTK 抑制剂正自动扩充顺应症，未上市的则踊跃跻身于药物的研发与讲述中：国外 Ono 公司的 ONO/GS-4059 、Avila 公司的 AVL-292、Genentech 公司的 GDC-0583；外洋百济神州的 BGB-3111、导明医药的 DTRMWXHS-12、赛林泰的 CT-1530、恒瑞医药的 SHR1459 等，均处在陈说和临床实验的差别阶段。
进度最快的当属百济神州，其研发的第二代 BTK 抑制剂 BGB-3111（泽布替尼），具备更高的抉择性和更少的脱靶现象，在 WM、CLL、FL 等疾病中，数据也显明优于伊布替尼（表 3）。百济神州泽布替尼有望成为同品质最佳的 BTK 抑制剂！
表3 泽布替尼 VS 伊布替尼
据 Insight 数据库浮现，百济神州泽布替尼上市要求在 2018 年 11 月归入优先审评，4 月份实现病例现场核查，而今第一轮增补任务正在审评中，估量 2020 年初获批上市。
BTK抑制剂
血液癌的革命性突破
CD20 靶点的发现及药物的研发上市，已然成为血液癌症领域的经典，BTK 靶点的发现及相应抑制剂的上市使用，则是经典的反动性打破！
国出产的泽布替尼势必强势插足伊布替尼、阿卡替尼的鼎沸市场！但患者还需求更多高怪异、低毒性且价格亲民的 BTK 靶向药物。如前所言，BTK 抑制剂的多种机制研讨与临床试验，目前及未来都在（将）不竭探寻与深刻，为更多的 B 细胞淋巴瘤/白血病患者带去福音！
主要参照原料：Insight、FDA、NEJM、Lancet、申万宏源钻研、公然材料等
