个体化疗法的提高，使得罕见病患者无机会脱节藩篱，找到合用的医治方法。FDA CDER主任Woodcock医生、CBER主任Marks博士在最新出版的《新英格兰医学杂志》发布评述文章，谈个体化疗法期间的拘留。
借助于近些年来取得的科学进展，大夫与专家可颠末量身定制的疗法，救济、乃至治愈随身带可能致命的罕见基因突变的患者。最新一期的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），颁布了来自于波士顿幼儿病院的J. Kim与C. Hu等的论文，报道采取N-of-1形式与针对患者定制的反义寡核苷酸方法（antisense oligonucleotides，ASOs），告捷治疗一名患有罕有的Batten遗传病的儿童患者。这里的N-of-1，也称为单受试者病例试验，指在研究不合干与措施的疗效或反劝化的试验中，把单个患者作为独一的窥察对象。同期的NEJM，颁布CDER主任Janet Woodcock医生与CBER主任Peter Marks博士连系签名的批判文章，说明了将这些新技术手段用于真正的个体化药物开荒的途径。
▲CDER主任Janet Woodcock大夫（左），CBER主任Peter Marks博士（右）
（图片起原：FDA官网）
疾速跟进
Woodcock医生与Marks博士认为，这类“反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）的药物发明与开辟方式，在个体化领域停顿最快，但很快就会有另外类型的疗法跟进，涵概个体化细胞与基因疗法。”
这种为患者量身定制的个体化医治所采取的形式是，学术机构的病例钻研人员麻利创造特定渐变，查明导致某些习见疾病表型的要是机制。之后托付第三方生产ASOs或另外化合物；研讨职员使用体外试验或植物模子进行评估；借助专业实验室开展安全检测，支持首次人体试验；由公约生制作商生制作临床级药品。
开释难点
按照FDA谈话人表露，预期FDA将会很快推出个别化疗法囚系指南。但在Woodcock大夫与Marks博士笼络署名在批判中，提出了一系列问题，评释在制定相干指南上，面临诸多艰巨。这些艰难搜罗，在将人体袒露在新药面前，需要甚么样的证据？纵然关连疗法是针对发展敏捷、致命的疾病，如果招致老火并发症或入世环境，也不成蒙受。因而，所需的安全性的最低保障是甚么？机制或性能数据应该有几多压伏力？若何决议剂量和方案？应答产品进行几许共性剖断？患者环境的紧急性或终极可以医治的人数若何影响决议计划进程？
图片泉源：药明康德内容团队根据参考资料[1]整顿
作者以为，这种新的药物缔造范式还提出了多个伦理和社会学问题。古板上，患者是作为病例试验的染指者，而在N-of-1内容中，患者及其眷属的浸染更像是项目协作者。疗效方面，有时会出现照护者或患者认为疾病有所改良或波动，但研究职员并不认同，着实状况或者会叫苦不迭。因而，在初步治疗前，应当讨论终止医治的标准。抱负的状况，在伦理学家的协助下，在用药曩昔，就有用的评价措施达成共识。需要思考若何应答这类药物拓荒楷模的偶尔失败，不免难免会遭遇这样的败北，往往会与严重不良事项关系。如果干涉如同有拯救，随后又必定了其他有相同渐变的患者，则还需要考虑如何展开干与。
小心胜利做法？
两位主任以为，在更大的范围内，需要思量这类截短的法度若何顺应药物启迪所针对的范围：医治1名、10名患者，与医治数以千计的患者有何鉴别？尽管FDA与此外解放机构划定规矩，针对习见、老火疾病，准予简化数据天生；但针对单个患者的计划，可能成为最低程度的临床前评价的底线。但对于疾病严重情况与单个患者近似，但比单个患者的情况稍多的环境，应该如何升高底线？
如果这样的个体化干预变得遍及并且告捷，那么释放批准与生出产可继续性的问题也将变得很必要。类似的状况，是某些抗蛇毒血清类产品，这些制造品并没有正式得到批准，名义上只不过用于钻研用场，但也曾投入使用数十年，始终由非营利组织或当局布局维持。如果干与措施亲切关连，那么作为针对体会表征的原型出产品的变通，获批有可能是可行的。由于生制造本钱不菲，尤其是关于基因疗法而言，为这些干与措施根究可持续的资金支持，可能会面临挑战。FDA盼望，在未来的多个月间，听取来自于学术界、患者职权组织和另外利益攸关方的倡导、意见，以妄想这些问题。
守候已久，乐见其成
在随后遭受STAT采访时，Woodcock大夫显示，随着年华的推移，药物的靶向与斥地的方式都发生发火了转变。现在有更多的科学钻研，可以用于医治希有病。去年FDA批准的新药中，58%是针对希有病的。对于新兴的N-of-1办法，等待已久，乐见其成。
Woodcock大夫认为，疾病亚群越来越小，曾经有多项针对的疾病亚群十分小的药物开发，对付药品囚系，粗浅到这样小的亚群，只不过工夫问题。N-of-1法子相干的药物缔造与启示，而今还属于学术医疗的范畴。思空见贯的药物创造与斥地，并不是如斯，一般是由生物医药公司带头。这使得N-of-1方式显得颇为特异。Woodcock医生表现，本人不会攻讦任何特定N-of-1钻研中的告捷。但相干搁浅批注，仰仗今世科技，我们能够确实治疗那些最习见的疾病。
在被问及是否有N-of-1法子针对多个患者的可继续路径？可否可以复制这样的方式时，Woodcock大夫展现，能否可以采取类似于其时的流感疫苗垦荒方式，开收回一种办法治疗这些只发现一位患者的疾病？每年都部署疫苗生产，但每次都使用分歧的毒株。也许能对这些难得的疾病做类似的事情。
Woodcock大夫显现，用度问题，依旧需要讨论。好的设法主意一经提出，生命科学生态圈的各个一小部分就会争相思考如何完成指标。显著，这种N-of-1方式，本钱弗成能像那时的许多难得疾病那样不可继续。得多稀有病患者是幼儿，需要各人集思广益，共同筹算这个问题。如果在科学上，有才能开拓治疗这些希有疾病的方式，就应当找到一种规画方法。
了解越深，盼望越好
到目前为止，N-of-1方式都由学术钻研引领，那末专利如何运作？为个人定制的药物要求专利，有何好处？Woodcock医生以为，如果只不过针对一总体的专利，真正的造诣终归如何？当然这类干与可能只针对一位患者，但可能会推动基因组测序的开展，从而缔造更多得了同样疾病的患者。这就不是单个患者（N-of-1），而是一小群患者。如果一样的疗法可以治疗4位患者，环境又将如何？
Woodcock医生在受访时体现，CDER正在与CBER、国家转化科学推动核心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS），以及美国国立卫生研讨院（NIH）的多个小组亲切竞争，这些可以被以为是在当局层面展开的工作。如果N-of-1的运用变得愈来愈遍布，FDA就必需制订政策与规程。需要一种对全部人都平正的规范化法子。当前，FDA正处在正处于指南聚拢成文的晚期阶段，但由于标题问题太新，对此并无太多教育。Woodcock大夫认为，《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）中有遗传疾病关系的内容。一旦具备某种干与的教育，即可之外推，对第2、第3或第4种情况，还将没有那么多要求吗？法律确实念叨到了这一点，但是囚系机构必需思考如何将其变成理论。
对付很多患者有心向学术界谋求拯救，计议相符自身情况的N-of-1治疗方式，Woodcock医生以为，患者家庭需要与学术医疗中心的相干领域专家相助。为此需要付出得多奋力。自从《孤儿药法案》经过以来，很多希有病患者如故看不到指望。当初罕有病患者无机遇解脱藩篱，经由过程各类途径驾驭自身的事情，找到治疗法子。何等的方式，会提高许多人的冀望与希翼，但可能并无空虚多的学术界人士。但使人激劝的是，科技正在行进。跟着各人对干系领域的了解越来越深刻，有望愈来愈好。
参照资料
[1] J Kim, C Hu, C Achkar, et al. Patient-Customized Oligonucleotide Therapy for a Rare Genetic Disease. N Engl J Med, Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1813279
[2] J Woodcock, P Marks. Drug Regulation in the Era of Individualized Therapies. Oct 9, 2019. DOI: 10.1056/NEJMe1911295
[3] Meghana Keshavan. After a bespoke therapy rescues a young girl, the FDA considers advance of individualized treatments. Oct 9, 2019. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.statnews.com/2019/10/09/fda-considers-advance-individualized-treatments/
[4] Lillie, Elizabeth O et al. “The n-of-1 clinical trial: the ultimate strategy for individualizing medicine?” Personalized medicine vol. 8,2 (2011): 161-173. doi:10.2217/pme.11.7
[5] 114th Congress. 21st Century Cures Act. Dec 13, 2016. Retrieved Oct 10, 2019 from https://www.congress.gov/bill/114th-congress/house-bill/34/text?overview=closed
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