“一团体被蒙上头套，带到不晓得是哪儿的处所，跟着“砰”的一声门响，他被关进了一间小黑屋里……” 这是否是像极了片子里绑架的犯罪画面?
克日，来自康奈尔大学威尔学院的一个研究团队也新创造了细胞里的这样一种“绑架”变乱。被绑架的明显不克不及是一小我私家，而是信使RNA（messager RNA—mRNA）。研究职员发现阿尔兹海默症等神经退行性疾病可能与一一部分编码细胞修复蛋明的mRNAs在应激状态下 被“绑架”有关，关连研究下场曾经颁布发表在近期的《Nature》上。
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1374-1
mRNA若何被绑架了？
在真核生物中, mRNAs表演着相称须要的遗传信息传送的两端载体角色。畸形环境下，它们应该被翻译成蛋白质，从而执行响应生物学苦守。然而，mRNAs在某些前提下时常会被一些化学集团修饰而携带上不凡标志，称为表观润色，就像人被蒙上头套同样。N6-甲基腺嘌呤 (N6-methyladenosine，m6A) 是mRNAs的“头套”中最丰厚的一类，笼统有25%的mRNAs含有至多一个m6A。由m6A发作的表观润饰是由甲基转移酶与去甲基酶调控何况是信息可逆的，对很多细胞与心思过程都发生枢纽感导。然而，m6A表观修饰是若何具体影响这些过程的至今如故成 “迷”？
在这项新研讨中，康奈尔大学的团队从份子与细胞学角度，经由历程体外和体内履行研讨了三种能够与mRNAs上的m6A标识表记标帜人造结合的卵白质—YTHDF1, YTHDF2 与YTHDF3。终归缔造，这些卵白质有着非凡的属性：当mRNAs上具备多个m6A标记的时候，这些卵白质趋于”黏合”在一同，（又或喻为螯合感导）。这类螯分工用而后会促使细胞内一些液滴状断绝区室的形成，将YTHDF卵白与与它们结合在一路的mRNAs拒却在区室内。区室间断中止使mRNAs像是被关进了“小黑屋”同样，其上游制作物卵白质的合成也因此被禁止。钻研人员认为，跟着m6A表观润色的数目增长，这种区室阻遏越严重。
区室阻遏的真相
据熟识，这些隔螯单干用和区室阻隔的孕育发滋事实上是m6A表观润饰所引诱的细胞内“相分手”气象。携带多个m6A标志的mRNAs充当了一个多化合价“骨架”的角色，使YTHDF卵白能够结合上去，造成RNA-卵白螯合物。在结合的历程中“相荟萃”发生，RNA-卵白螯合物随即形成不同液滴状阻遏区室的分化，如细胞质措置小体 (P-bodies)、应激颗粒(stress granules) 或神经元RNA颗粒 (neuronal RNA granules)。研究人员驾御的进一步实考证据批注，当细胞处于应激（即不知足不足畸形心理条件的外形下）或者毁伤形状下才导致多么的阻隔区室分解。
“我们的研究终归表达，m6A的一个首要效用是在细胞应激过程当中迷惑某些mRNAs被隔绝，”该研究的作者之一、来自康奈尔大学医学院的药理学传授Samie Jaffrey博士说，“得多这些携带m6A符号的mRNAs都编码细胞修复蛋白。因而，看起来细胞修复在应激期间以这种门径被抑制；但过了应激期，胁制就会住手，细胞修复又可能在适其机缘重新开端。”
应激颗粒与神经退行性疾病
近年来，应激颗粒逐步成为阿尔茨海默症、帕金森症、肌萎缩侧索软化症和其他一些神经退行性疾病的钻研热门。以往钻研中曾经有证据诠释，应激颗粒在这些疾病中是永久性或长期性具备的，因而对细胞的畸形代谢很是无害。该研究的赞助人之一Jaffrey博士指出，编码细胞修复蛋明的mRNAs被恒久性按捺很可能一部分上解释这些疾病中细胞为甚么会入世。同时，应激颗粒中所网罗的mRNAs以及它们的人造结合蛋白（如YTHDF卵白）的浓度颇有可能使其它固体卵白沉淀（如阿尔茨海默症中的tau和β淀粉样卵白）越发老火。
结语
本研究提示，m6A表观润色可以威胁细胞应激历程中的“相羁縻”，从而孕育发生区室间断中止并压制与细胞修复关系蛋亮的翻译。同时，“相联合”历程中孕育发生的应激颗粒可能与神经退行性疾病中的固体卵白沉淀形成相关。
参考质料：
[1] Mysterious m6A marks on RNA begin to yield their secrets
[2] m6A enhances the phase separation potential of mRNA
原标题：Nature | RNA遭“绑架”可能是阿尔兹海默症的另外一关头成因
