来源：药智网/Freesky
癌症是一个首要的公共卫生问题，也是全全国疾病包袱的主要缘由[1]。外洋癌症研讨机构（IARC）约莫，到2030年，仅人丁的增长和老龄化预计将导致2170万新癌症病例与1300万癌症关连出世。遗传成分，兵戈辐射和挫伤化学品，不康健的生活生计方式与其他风险成份继续增多未来人群的关于癌症方面的肩负。
目前的化疗方案主要网罗烷化剂，抗代谢物，抗生素，拓扑异构酶打败剂和有丝决裂克制剂[2]，三十年来基本维持不变。抗癌药物赓续在美国食物与药物治理局（FDA）药物准予名单中占主导身分，尽管2016年呈现暂时下降。癌症药物发现的立异依然是一项极具搬弄性的工作。每年只要也许10种新的抗癌药物被FDA许可[3]。新药开辟的高资本与耗时本质是癌症药物发现的硕大搬弄。对68种随机决议的批准药物的分析估量，需要15年和8.02亿美元才能将新药推向市场。预审批总用度也以每一年7.4％的速率增长[4]。
开辟新药的搬弄表明需要探寻医治人类癌症的经办与新颖的可累坠法子。将现有药物的顺应症从一个医治领域转换为包孕治疗其他疾病的策略，也喻为“药物再行使”或“药物从头定位”，遵循现有的药物病例试验缩短了病例使用所需的岁月结果和毒理学测试。这类新的药物发现方法与古板药物开荒相比具有显然的优势。将已知药物与化合物用于新顺应症可浪掷光阴并低落将药物推向市场的老本。超过90％的药物未能经过拓荒过程。在过去几年中，愈来愈多的制药公司正在投入相称大的努力来提高药物重新定位的性能与告捷率。这为基于已知药物的药物发现发大白新的战略。
神经病药物因其具有耐久的病例使用历史与可耐受的安然性，并已被用作药物再垄断的良好靶标。例如，硫利达嗪[5]已公认的抗微生物性质，它也曾显露出对结核分枝杆菌的易感与多药耐药菌株的明显体外活性。由于不利的副感化，硫利哒嗪作为抗精神病药物的使用曾经减少，可是钻研与比来发现的其抗菌性能证相识其临床疗效的可行性与靠得住性。可以进行更多研究以进一步注明该药剂的其他潜在病例用处。尚有得多其他例子，如氟哌啶醇及其衍生物溴哌啶醇，今朝已被重新用于治疗种种真菌污染[6]。
精神科药物作为新一代癌症化学疗法也颇有长进。一些风靡病学研究呈报称[7]，接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的癌症起病率低于一样平常人群，这表明精神科药物可能对某些人类癌症产生主动影响。在承受精神蟠踞症药物的患者中观察到前哨腺癌，结肠癌和直肠癌的起病率下降。另外，研究[8]还表明，这些抗精神病药物可以在体外和体内勾引各类癌细胞的出世。在这篇文章里，我们概述了种种用于癌症医治的精神药物的再把持，并回首了这些精神病药物的抗肿瘤浸染的假设机制。另外，咱们将接头残存的局限性与搬弄，包孕隐蔽的致癌性，有争议的病例研究以及一些精神药物的耐受性差。
精神科药物的抗肿瘤特性
启示新药的高老本和举世癌症担负日趋老火，增加了人们对新型，包袱得起的抗肿瘤药物的钻研和启示的兴趣。精神病药物曾经用于各类精神疾病数十年，并且当前据报导除了它们的抗精神病感召以外还具有针对多种恶性肿瘤的有效抗癌特点。
据报导[9]，用第一代典型的抗精神病药物penfluridol治疗可通过威逼自噬介导的细胞凋亡来压抑胰腺肿瘤的成长。Wiklund等人[10]发现匹莫齐特和非楷模神经病药物奥氮平可破欠佳胆固醇的稳态，从而杀死癌细胞。尚有得多具有抗肿瘤作用的神经活性药物的例子，收罗抗生动药如抉择性5-羟色胺再摄取降服剂（SSRIs），三环类抗活跃药与单胺氧化酶压抑剂（MAOIs）。戈登等人发现SSRIs 在活检样伯基特淋巴瘤细胞中直接威逼细胞凋亡相关的细胞毒性。在另外一项钻研[11]中，帕罗西汀和舍曲林威胁剂量委托性打败人结肠癌细胞系和结直肠癌细胞异种移植小鼠的活气与增殖。三环类抗烦闷药被发现可降服神经内渗出肿瘤的生长，包含小细胞肺癌，胰腺神经内分泌肿瘤与Merkel细胞癌。
这些数据表明，精神科药物可能具有临床医治的抗肿瘤潜力。这些执行尚有助于断定新的靶向战略，经由重新利用同意的药物，可以在患有种种肿瘤的患者中倏地评价这些策略。具有潜在抗肿瘤感召的神经病药物总结于表1中。
表1 具有荫蔽抗肿瘤感化的精神病药物
脑肿瘤的精神科药物
脑瘤几乎占每年在全天下诊断出的全体癌症关系出生的2-3％。胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的脑肿瘤，具有破不好性与极具加害性的临床停顿。该肿瘤的尺度医治收罗手术切除，化疗与放疗。近来，在诸如化疗与新型免疫策略的脑癌的药物医治中曾经取患有重大冲破。尽管曾经做出了相称大的奋力来前进听命，但这类破欠安性疾病的病例改善仍然有限[12]。
为了靶向大脑中的肿瘤，抗肿瘤药物必需能够沉着地穿透血脑屏蔽（BBB）。大脑中满身给药的治疗药物的低药物浓度可能有助于脑肿瘤化疗的有限胜利。该BBB限度了大多半化疗药物的递送。神经病药物已被证明具有抗种种癌症的抗肿瘤特点，这表明它们在医治脑肿瘤方面具有潜力。这些药物已在病例状况中持久使用与研究，并可自在穿透大脑，这对脑肿瘤医治尤其紧要。别的，精神科药物的化学机制与毒性已失去遍布钻研，为新药启示勤俭了时日[13]。
据最新文献报道报道[14-16]，有几种精神药物对GBM有用。几十年来，丙戊酸不停被用作抗癫痫药物与热情刚烈剂。比来几年来，它还被发现克服蕴含GBM在内的几种肿瘤细胞的成长。一些研究[17]已经评价并证实这种药物无望用于GBM医治。有研讨表明，丙戊酸可以与旧例疗法相分手，除了被识别为HDAC打败剂，丙戊酸的抗GBM活性是通过度化和迷惑介导的血管天生的抑出产用。另外一种抗神经病药物匹莫齐特被发现到减少GBM细胞成长和干细胞存活。它被判定为USP 1神奇性打败剂，其榨取GMB干细胞发育和放射抗性。
抗精神病药物经由DR蹊径作用于人类癌症
癌症干细胞（CSC）假说已成为癌症治疗的必要里程碑。CSC与干细胞共享功能特征，搜罗加强的自我更新，迁徙与存活身手，这有助于肿瘤异质性，治疗抗性与转移。CSCs推进肿瘤生长并抵当分化，是一种习见的细胞群[18]。
选择性按捺CSC的化合物的剖断多是有希望的而且可用于临床前药物挑拣。吩噻嗪类化合物蕴含氯丙嗪，左旋美丙嗪，异丙嗪，三氟拉嗪与硫利达嗪等抗精神药物类药物可战胜种种肿瘤细胞的增殖并威逼细胞凋亡，包括神经母细胞瘤，非小细胞肺癌，胶质瘤，彩色素瘤和白血病[19]。在挑选了数百个小份子后，Sachlos等人[20]发现抗神经病药物硫利达嗪，抉择性地靶向CSCs。与其他化合物不合，硫利达嗪通过加强CSC分化而不是杀死它们起作用，表明硫利达嗪可用作决意性抗CSC剂。
为了评价甲硫哒嗪如何发扬其抗CSC活性，Sachlos等人[21]综合了DRs在正常与肿瘤性人多能干细胞（hPSCs）轮廓的标明，由于已知硫利达嗪是DR拮抗剂。他们发现所有DR都诠释在白血病细胞表面，而不是正常的血液干细胞。该发现表明DRs疏解可能在CSC中上调。该发现还表明DR蹊径可以作为某些CSC神奇性的生物标记物，并且在病例医治中具有蓝图[22]。
精神病药物通过粉碎胆固醇体内失调来杀死癌细胞
胆固醇稳态是人体中受到最暴烈调理的历程之一，也曾被宽泛钻研100多年[23]。胆固醇在种种过程当中起着关键浸染，属于动物细胞膜的必要构成部分，有助于细胞渗入渗出性，亲和力和运动性，同时也是类固醇激素和胆汁酸的前体。胆固醇缺失或过量可导致很有问题到底，包罗动脉粥样硬化和代谢干系疾病。胆固醇代谢在跨膜旌旗灯号传导历程和细胞生长中也起着关头感召。迩来的一项研讨表明[24]，调治胆固醇与脂肪酸代谢的microRNA33可休养细胞增殖与周期进程。一项颁布在癌症研讨中的新研讨表明[25]，胆固醇稳态可能是前哨腺癌治疗的新治疗靶点。
第一代抗神经病药物，被喻为模范的精神药物，被以为经过阻断DR2弘扬其抗精神病功效，招致锥体外系反感化与高催乳素血症。在20世纪90年代开辟了第二代药物，如利培酮和奥氮对等非典范神经病药物。较新的精神药物具有更遍布的连络特征，影响DR以及血清素和组胺受体的活性。其治医治的效果果与不良代谢影响的风险相关，包括葡萄糖代谢受损，瘦削和血脂无比。研究发现，抗神经病药物可上调参加脂质体内均衡的基因。这些药物颠末破碎摧毁细胞内运输和胆固醇的合成来上调脂肪生成基因的解释。在澳大利亚发展的一项钻研：匹敌精神病药（利血平，氯丙嗪，氟哌啶醇，匹莫齐特，利培酮和奥氮平）发展了遴选用于各类其隐蔽的抗癌浸染的肿瘤细胞系衍天生淋巴细胞瘤，神经母细胞瘤，非小细胞肺癌，和乳腺癌。几近悉数这些药物都决定性地降服癌细胞。别的，药物处理组的基因注释赏析表明，奥氮平与匹莫齐特颠末破欠佳胆固醇体内失调弘扬其细胞毒性。他们还发现，与胆固醇压制剂美伐他汀一块儿给药可以削减这些精神科药物的反感化。这些结果[26]表明，影响胆固醇体内平衡途径的精神病药物可能是用于癌症治疗的新型化学治疗剂。一些病例研讨[27]还发现，奥氮平防备化疗惹起的恶心和呕吐。其他，研讨呈报称[28]，奥氮平在赐与患者后会在肺部积攒，这表明它会在肺癌化疗中有前途。这些钻研为将来抗癌药物使用精神药物供给了合理的根底，作为古板药物的包办战略。
神经病药物再把持的挑衅和局限
一些研究证实了精神科药物对差别恶性肿瘤的抗癌感导。然而，在进一步临床应用之前需要思考的这些药物的再哄骗中仿照照旧存在挑衅和制约。
临床使用的悠长历史，现有的药物病例结果与精神药物的毒理学使它们成为药物再操作的良好候选者。可是，暂时服用精神科药物可能会导致副作用。服用第一代抗精神病药物的患者更易涌现锥体外系副浸染，尤其是氟哌啶醇，zotepine和氯丙嗪。体重添加与关系代谢性疾病已被辨以为具有第二代抗精神病药物。神经病药物的其他副感导，如QTc拖延时间，催乳素增长，性功能窒碍，慌张，体位性低血压与心律变态对患者来讲也是相比不吻合的。与长期神经病药物关系的另一个需要问题是耐受性发作，应始终在服用精神病药物的患者中进行评估。由于穿插耐受性问题，之前的精神科药物可能会影响新药使用的死守，这一小块解释了为甚么新的病例试验不可功。与一样平常神经病药物相关的耐受性发作相对于较低且可承受。Wheler等人[29]发现当与贝伐单抗适用时（11mg / kg静脉注射[IV]每14天一次），丙戊酸（5.3mg / kg口服[PO]逐日）在医治晚期癌症患者中是安全且耐受良好的。然而，还应监测高剂量蛊惑的神经毒性。在畴昔的研究[30]中，高剂量的报导丙戊酸与几个神经毒性（患者20-26％），囊括委顿，精神杂沓，与干系联的嗜睡。必须思虑全体这些要素，并需要进一步研究以均衡其他临床运用的效益/风险比。
结论
面临高利润与药物开拓的风险，研讨人员当前正集中物质重新操作现有药物，涵概病例试验失利的药物。最告捷的药物再操作案例之一是西地那非。在西地那非医治心血管疾病的1期试验中观测到阴茎勃起后，对勃起功能障碍医治发展了重新评价。重新操作药物有助于改造旧药物以获得新的适应症，使用已知毒性与药理学的药物使药物开荒更具可猜测性。它还救济大夫处理标签上与标签外的药物处方。已经发现很多药物对于他们之前未被准许治疗的顺应症是无效的。药物再利用为在进一步试验中研讨考察到的感化的机制供给了机缘。这可能是一个有渴想的填补，以及一个更有用与绝对快速的新药发现战略。
在这篇文章中，简明分析了抗神经病药物的显着抗肿瘤赋性，搜罗丙戊酸，吩噻嗪，奥氮平，匹莫齐特，抗抑郁药与其他针对种种肿瘤的精神科药物。这些药物已被证实可以在临床前钻研中禁止癌细胞增殖并引诱其凋亡，但需要进一步研究以注明这些精神药物药物着实切机制和靶点。其他，另有得多药物，包孕丙戊酸和硫利达嗪，当前正在病例试验中进行评价。这些发现对于孕育发生新的化学医治药物颇为有祈望。
尽管有上述发现，但仍有一些存眷使用神经病药物医治癌症化疗。发现使用一些精神药物可以低落患癌症的风险。SSRIs 被以为可以按捺结肠癌细胞的生长，而且可以用于化学预防指标。添加执行和风靡病学数据曾经证实，精神科药物的抗多巴胺活性可能导致隐蔽的高催乳素血症。在癌症治疗中使用神经病药物的另外一个标题是它们可能的，不测的与屡次的副劝化。诚然神经病学的疗程也曾在临床上使用数年，它们被已知蛊惑局限遍布的有利影响。思空见贯的不良反应是锥体外系综合征，体位性低血压，心律变态和代谢综合征。需要进一法式查以评价确切的机制，功能和无利影响。
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