杜兴氏肌营养不良症新药今日遭拒 还有哪些疗法值得患者期待?

文章来源:健康时报 2019-08-20 20:25

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“活下去,就仍然领有盼望!”这是一名杜兴氏肌养分不良症(DMD)患者说过的话。 
DMD是由于在X染色体上编码抗肌萎缩蛋明的基因上出现渐变而招致的希有遗传病。抗肌萎缩蛋明的不敷或偏差,导致肌肉在收缩历程中涌现慢性损伤,炎症发作,影响肌肉的再生。最终,肌肉被瘢痕组织或者脂肪替代。患者的肌有力症状在2-3岁时就很显然,随着肌肉组织与屈服的不竭丧失,在12岁时一样平常只能靠轮椅动作,20岁时需要布施呼吸,在30-40岁时因为呼吸或心力弱竭而早夭。 
 
目前,大有部分现有疗法只能减缓疾病症状,却不克不及针对疾病来历,DMD患者的渴想在于翻新疗法的启迪。当初天的消息却不是那末使人亢奋——启示DMD立异疗法的Sarepta Therapeutics公司宣布收到了FDA对其DMD疗法golodirsen的残破振兴信(CRL)。由于对与静脉输液接口(intravenous infusion ports)相干的净化与golodirsen在病例前植物模子中表现出的肾脏毒性的疑虑,FDA不有加速批准golodirsen上市。 
除了golodirsen以外,多家公司和钻研机构也在针对DMD病发的根来源根基因——抗肌萎缩卵白的不够,垦荒翻新疗法。下面,我们来看一看这些疗法的最新停顿。 
 
▲治疗DMD的外显子腾跃和基因组编纂疗法(图片来源:参照材料[4]) 
外显子腾跃疗法 
外显子腾跃疗法经过应用RNA或者DNA片断,让抒发抗肌萎缩蛋明的RNA前体在剪接时跳过特定外显子。由于DMD患者的基因突变会造成涉猎框(reading frame)挪动,从而生成不有听命的抗肌萎缩蛋白。而外显子跳跃疗法去除了基因突变带来的阅读框移动,生成的抗肌萎缩蛋白虽然比正常卵白短一些,但是仍旧具有抗肌萎缩蛋明的有部分死守。Sarepta公司的golodirsen等于一款外显子腾踊疗法,该公司启迪的eteplirsen曾经获得FDA同意上市。 
除了Sarepta之外,Wave Life Sciences,第一三共(Daiichi Sankyo),与NS Pharma都在启迪差距的外显子腾踊疗法。此中Sarepta公司的casimersen与NS Pharma公司的viltolarsen无望往年递交羁系要求。 
 
外显子跳跃疗法的局限性在于它是针统一肌萎缩卵白基因上特定基因突变而拓荒的疗法。因此,只有在这些区域呈现基因突变的DMD患者才适当运用这些疗法。而且,今朝外显子跳跃疗法天生的抗肌萎缩蛋白水准其实不是很高,以golodirsen为例,虽然遭受医治的DMD患者抗肌萎缩蛋白表的水平是基线的16倍,然则也只抵达畸形程度的1%左右。行进外显子跳跃疗法生成的抗肌萎缩卵白程度是提高这一疗法疗效的关键。 
因为DMD患者满身的肌肉组织都紧要接受治疗,因其它显子跳跃疗法重要经由进程混身性给药的方式对患者发展医治。目前这一局限的研发重心之一是若何进步输出到患者体内的RNA/DNA片段靶向递送到肌肉的才能。以Sarepta公司的SRP-5051为例,这款外显子腾跃疗法在也曾获批的eteplirsen下面偶联了靶向肌肉组织的多肽,从而进步了eteplirsen向肌肉组织递送的身手。 
 
▲Sarepta公司提高外显子跳跃疗法成效的战略(图片来源:参考原料[3]) 
基因疗法 
另一类前进抗肌萎缩蛋白水准的疗法是基因疗法。这类方式将表明抗肌萎缩蛋亮的转基因包装在AAV病毒载体中,从此将这些病毒注入患者体内。它们经由转染患者的肌肉细胞,让肌肉生成具有局部抗肌萎缩蛋白死守的重组蛋白。基因疗法的优势在于,它可以对携带任何类型DMD基因突变的患者失效。以AAV病毒作为载体的基因疗法高效转染肌肉组织的手腕曾经获得了证明。而且,基因疗法现实上可让患者蒙受一次医治以后,获得长期持久的改善,而下面提到的外显子腾跃疗法必要患者长期不时承受医治。 
然而,DMD基因是人类基因组中最大的基因之一,而递送基因疗法的AAV病毒载体能够包涵的基因长度有限,是以,目前包装进入AAV载体的DMD转基因通常编码的是喻为“微抗肌萎缩卵白”的扩大版抗肌萎缩卵白。这类重组卵白生活生计了抗肌萎缩卵白最症结的N端和C端卵白结合域,但是删除了蛋白两头的大批血影蛋白样频频(spectrin-like repeats)。微抗肌萎缩卵白只能补偿全长抗肌萎缩卵白的一小部分遵从。 
 
▲全长抗肌萎缩蛋白(a)与基因疗法剖明的几种微抗肌萎缩卵白(b)(图片来源:参照材料[4]) 
基于AAV载体的基因疗法重要面临的另一个应战是得多患者体内已经存在对AAV病毒载体的免疫力。这会导致基因疗法还未能见效,就被患者自己的免疫琐屑铲除。而且,在蒙受基因疗法后患者体内也会孕育发生免疫反馈,这象征着假定基因疗法在几年后失效,他们无法再度承受同一疗法的医治。这是悉数基于AAV载体的基因疗法紧要规划的挑衅。 
当前,Sarepta公司的研发管线中也有一款名为SRP-9001的基因疗法。这一疗法使用的是从非人灵长类动物等分散出的AAVrh74载体,它的好处是能够在肌肉中惹起转基因的强力表白,不会穿过血脑屏障进入中枢神经系统。而且,较少患者体内存在针对这一病毒载体的免疫力。SRP-9001基因疗法由MHCK7创议子驱动转基因的标明。这款带动子不光能够在骨骼肌、心肌与膈肌中驱动转基因疏解,而且尤其加强了转基因在心脏中的剖明。 
 
▲AAVrh74病毒载体(图片来源:参考材料[5]) 
除了Sarepta公司之外,辉瑞(Pfizer)公司近来揭晓了基于AAV9病毒载体的DMD基因疗法的1b期临床试验终究,何况计划在2020年开展3期临床试验。而Solid Biosciences公司的DMD基因疗法SGT-001比来也获得FDA放行,持续发展临床试验。 
基因组编纂疗法 
多家学术研究机构已经运用基于CRISPR的基因编辑武艺,开辟医治DMD的基因编纂疗法。这类疗法今朝还处于临床前实验阶段。它与外显子腾跃疗法有些相通,把持CRISPR基因编纂技术手段在患者DMD基因上切除搜罗基因渐变的特定外显子,从而撤销基因突变对立肌萎缩卵白天生的影响。与外显子跳跃疗法相比,它的上风在于永远性改变了患者DMD基因的机关,因此实际上只重要一次治疗,就能够让患者终生得利。往年杜克大学(Duke)研究团队在Nature Medicine杂志上发表的研讨表明,在小鼠模型中,治疗DMD的基因编辑疗法在一年之后仍旧可以保持注解抗肌萎缩蛋明的造诣。 
 
基因组编纂疗法一样必要运用AAV病毒载体递送,因而一样紧要克服对AAV病毒载体的免疫力的挑衅。而基因组编辑疗法面临的独特搬弄在于CRISPR基因编纂细碎的“中靶效应”。由于DMD患者须要蒙受全身性疗法,抗御CRISPR基因编辑零碎的“中靶效应”变得颇为枢纽。 
通读终止密码子(Stop Codon Readthrough)疗法 
在大要13%的DMD患者中,基因突变招致终止暗码子的呈现,这种基因渐变不会构成阅读框的改变,而是招致卵白合成过早终止,生成没有功能的抗肌萎缩蛋白。 
有些化合物通过与终止密码子相结合,可让承当转译RNA的核糖体在读到终止密码子的处所添加一个氨基酸,而不是中断转译进程。经由高通量挑选缔造的ataluren在植物实行中能够提高抗肌萎缩卵白诠释水平,而且具有相对于良好的安然性和耐受性。这款药物已经在2014年获得欧盟有前提核准,商品名为Translarna。然而,在随落伍行的考证性3期病例试验中,ataluren没有到达试验的首要终点。当前,ataluren在新的考据性3期临床试验中蒙受检修。 
 
通读终止密码子疗法的局限性在于,它只能治疗制作生终止明码子的DMD基因渐变。 
结语 
在收到FDA的CRL以后,Sarepta公司总裁兼首席执行官Doug Ingram先生表现,将尽快与FDA会面,全面操持CRL中提出的疑虑,并且根究尽快容许golodirsen上市的解放通路,因为: 
“患者们等不及了!” 
当然,开荒有用DMD疗法的路途上挑衅泛滥,弯曲勉强在所不免难免,我们期待研发人员能够雕镂前行,早日将患者们期盼的但愿交到他们手中。 
参考质料: 
[1] Sarepta Therapeutics Receives Complete Response Letter from the US Food and Drug Administration for Golodirsen New Drug Application. Retrieved August 19, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-receives-complete-response-letter-us-food 
[2] Sarepta Announces FDA Acceptance of Golodirsen (SRP-4053) New Drug Application for Patients with Duchenne Muscular Dystrophy Amenable to Skipping Exon 53. Retrieved August 15, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-announces-fda-acceptance-golodirsen-srp-4053-new-drug 
[3] SAREPTA 2019 PPMD ANNUAL CONFERENCE PRESENTATION (RNA therapy). Retrieved August 19, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/33df8d49-8c3d-4a88-8717-12723b4a0750 
[4] Verhaart and Artsma-Rus. (2019). Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy. Nature Reviews Neurology, https://doi.org/10.1038/s41582-019-0203-3 
[5] SAREPTA 2019 PPMD ANNUAL CONFERENCE PRESENTATION (gene therapy). Retrieved August 19, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/99d3a9d7-df9a-45dc-922a-4e6a7c6f0e41 
[6] Nelson et al., (2019). Long-term evaluation of AAV-CRISPR genome editing for Duchenne muscular dystrophy. Nature Medicine, https://doi.org/10.1038/s41591-019-0344-3. 
[6] SAREPTA 2019 PPMD ANNUAL CONFERENCE PRESENTATION (gene therapy). Retrieved August 19, 2019, from https://investorrelations.sarepta.com/static-files/99d3a9d7-df9a-45dc-922a-4e6a7c6f0e41 
原标题:DMD新药克期遭拒,还有哪些疗法值得患者等候? 
 
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