短期根除cccDNA有难度

　　新药开发各个阶段都有不确定性，因此，任何一个领域的科学家都无法预测一款处于临床前或 I期、II期临床阶段候选药物未来必然会成功上市，从新药研发总量看，最近两年我国新药获批临床研究项目大幅上升，这也与我国综合国力提升直接相关。

　　乙肝新候选药物探索，短期根除cccDNA有难度，科研转向沉默cccDNA

　　一、消除cccDNA是长期目标

　　科学界目前对乙肝病毒生命周期的全面认识是，消除共价闭合环状DNA（cccDNA）才将真正治愈HBV。这个目标比较长远，至少目前最前沿医药研发技术无法实现，更容易做到的是沉默依赖于病毒HBx蛋白的cccDNA转录。

　　HBx的一个主要功能是介导抑制cccDNA转录的5/6号染色体复合体的细胞结构维持的泛素化和随后蛋白酶降解。HBx还可能控制核内cccDNA定位，这反过来又有助于其转录活性。因此，HBx及其与细胞因子的相互作用也是新方向。

　　慢性HBV感染期间，免疫介导的细胞损伤以及代偿性肝细胞增殖都可能有助cccDNA下降和乙肝表面抗原水平减少。另一个方面，在全球大量HBV感染动物模型研究中，研究人员曾使用聚合酶抑制剂可诱导cccDNA减少。在慢性HBV感染土拨鼠的肝细胞中，也关注到cccDNA减少。

　　二、短期根除cccDNA难度高，药研转向沉默cccDNA

　　总体来看，科学家自开发免疫调节剂pEG-IFN-α和聚合酶抑制剂两个方向的乙肝抗病毒疗法后，可实现免疫介导的肝细胞杀伤以及药物诱导的病毒抑制，这一机制不仅有助于消除受感染细胞，还可以诱导肝细胞增殖，间接实现cccDNA下降和乙肝表面抗原（HBsAg）清除。当然，大量临床研究显示，即便cccDNA水平下降，只需极低水平的cccDNA即可无限期持续存在，这也可以解释尽管慢乙肝药物领域已有核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）有效抗病毒药物，它们都可以有效控制HBV复制，但目前根除cccDNA不可行，药物研发更侧重于长期沉默cccDNA。

　　NAs与IFN作用机理不同，NA是目前为止科学家长期验证的有效抑制乙肝病毒复制药物，IFN兼具免疫调节功能，NA+IFN组合疗法也在长期控制CHB方面，表现出广泛抑制HBV复制和HBsAg产生。

　　三、新机制CAMs相关化合物已进入临床验证

　　相信您已经对HBV领域尚未满足的医疗需求有所认识，那就是HBV转录模板：cccDNA。科学家想要研发出有别于NA或IFN更新颖的化学药物，就要瞄准乙肝病毒生命周期其他步骤，其中衣壳组装调节剂（CAMs）相关化合物就被开发出来，并大量进入临床研究验证药物安全性和有效性。

　　值得注意的是，CAMs开发也会间接地影响cccDNA，因此，它是一个有前景的新抗病毒方面。不过，这个方面未来更多还是作为现有疗法的补充，并不会替代现有疗法。科学家基于乙肝病毒的核心蛋白（Cp）与核衣壳的多种功能，可以很好地设想其他不同抗病毒表型，比如，形成看似规则的包含基因组的核衣壳，然而，这些核衣壳在基因组成熟中受阻或受控制的成熟基因组释放到细胞核中。