文章来源:健康时报 2022-01-10 20:56
神药现身，双原发癌被治愈
2015年5月，91岁的美国前总统卡特被确诊为肝癌，8月20日进行手术切除时，医生在卡特的脑部发现了4处黑色素瘤转移灶，脑中的4个瘤块约2毫米大小。
黑色素瘤发病率低、死亡率高、治疗难度大，而晚期黑色素瘤更被称为是“不能治疗”疾病。
就连卡特总统自己当时也说， “我以为只有几周的存活时间了，我出奇地放松，准备好了迎接新的探险”。
2016年2月3日，卡特总统公开宣布肝脏和大脑中的癌细胞已经完全消失。
而奇迹归功于一种新型的免疫药物——帕博利珠单抗，总统抗癌成功案例影响深远，也使免疫治疗逐渐走入大众的视野，逐渐成为肿瘤治疗的大热疗法。
免疫药物不只是晚期可用
随着卡特总统的成功治疗及诸多临床数据出现，免疫药物被强势证实晚期患者的疗效。
随后免疫药物的适应症不断进阶，从中晚期癌症三线治疗进阶到一线、目前研究表明早期患者免疫治疗有良好疗效。
晚期：免疫治疗最初被应用于晚期肿瘤的治疗中，比如K药在我国批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、食管癌和头颈鳞癌；
中晚期不可手术切除：I药在我国获批的适应症就是同步放化疗用于III期不可切除的NSCLC。
随着人们对免疫治疗不断的探索，免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。
术前新辅助治疗：术前新辅助进行免疫治疗，可以激发更广泛的免疫反应。但是免疫治疗具有滞后效应，可能耽误手术时间，具体应用应该综合考虑。
术后辅助治疗：肿瘤切除后巩固治疗可以采用免疫药物，防止复发，称之为术后辅助治疗。
免疫药物提早用，生存时间可翻倍
临床实践已经证实，肿瘤免疫治疗用药，越早使用，效果才会越好。
Keynote042研究纳入了1274名pD-L1表达阳性的NSCLC患者，一组是一线就接受K药（帕博利珠单抗），另一组是先接受化疗、化疗失败后允许使用K药；
最终证实：一线用K药（帕博利珠单抗）的治疗组，中位总生存时间（OS）明显更长，从12.1个月延长到了16.7个月。
研究显示，对于晚期肺癌患者，二线使用pD-1的5年生存率在13-15%左右，而一线使用达到23.2%；
对于中晚期患者肺癌患者，放化疗联合pD-L1抗体的三年生存率57%，有专家预计五年生存率可能在50%左右。
NADIM研究显示：O药+化疗作为IIIA期NSCLC新辅助治疗，生存率提升显著！相比传统化疗新辅助的3年生存率率仅为30%。O药+化疗两年生存率为89.9％。
术前 vs 术后免疫治疗，差异这么大？
2018年11月，《Nature Medicine》杂志发表临床试验，对比了黑色瘤患者术前使用双免疫治疗（pD1联合伊匹木单抗）VS手术后使用双免疫治疗的疗效。
结果显示：术前免疫治疗的患者，均成功接受手术，并未增加手术并发症。70%患者达到了明显缓解，其中30%达到完全缓解；
术前免疫治疗的患者复发率为20%，术后免疫治疗的患者复发率为40%；且术前免疫治疗的患者生存期明显优于术后免疫治疗患者。
2019年2月，《Nature Medicine》杂志再次报道了一项在脑胶质瘤中进行的类似的小规模临床试验。
结果显示：术前接受K药治疗，总生存期明显更长——中位总生存期分别是417天和228天，几乎翻倍。具体数据如下：
免疫药物，早用早好？
很多肿瘤患者或家属，将免疫治疗当成“最后一根救命稻草”，往往是感觉已经没有救了，赶紧用免疫治疗试试。这样的病人，用免疫治疗的效果是最糟糕的。
2020年4月，《Nature Medicine》杂志报道了一些学者对于pD-1药物术前新辅助和术后辅助治疗的设想：
术前免疫治疗：术前肿瘤较大，且机体免疫尚未遭受手术损伤，pD-1抗体药物可以激发更广泛的免疫反应，给患者更长时间的防护。
术后免疫治疗：术后肿瘤抗原较弱，机体免疫力下降，免疫药物使用后能够激发起来的免疫反应可能会弱一些。
上述猜想进一步说明：免疫药物早用是有一定理论依据的，随之更多理论来作证这一猜想：
1.免疫药物是通过重启患者的“免疫力”实现抗癌效果的，当癌症患者经过多轮放化疗轰炸之后，“免疫力”已经下降至很低的水平，此时即使重启免疫，能力也有限。
2.免疫治疗具有“滞后性”和“长拖尾性”两个重要的特征，滞后性指用药到起效具有一定的时间间隔，长拖尾性则是指一旦起效，病人能够长期生存。
总之，免疫治疗关口前移已经成为肿瘤治疗的趋势，无论是确准后时间上的选择，还是用药时机，都提示大家，免疫治疗越早越好！
免疫药物非万能 对“症”用药是关键
近年来，肿瘤治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视，肿瘤的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。
最新NCCN 肺癌临床指南明确指出：晚期/远处转移的NSCLC患者需进行EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、pD-L1、TMB等基因靶点检测，均为1类证据推荐。
根据基因检测结果去指导治疗，可避免不必要的药物浪费和药物不良反应，精准治疗，提升治疗效果。
因此免疫治疗前进行基因检测是非常必要的。
1.基因检测可以检测驱动基因是否为阳性，选择合适的治疗方案。
2.pD-L1的表达可以指导治疗，比如pDL1高表达（>50%）可以使用免疫单药，对于pDL1阳性（>1%）可采用化免联合治疗。
3.部分预测分子可以免疫治疗疗效的预测指标：TMB更高突变负荷肿瘤pD1更敏感；高度微卫星不稳定性（MSI-H）可提升免疫疗效；
4.某些负向基因可能会到时患者使用免疫用药无效或发生肿瘤进展。如EGFR、ALK、MET、JAK、MDM2/MDM4扩增等基因可能会导致肿瘤恶化。
总之，免疫治疗在肿瘤治疗上具有举足轻重的作用，已成为驱动基因阴性、晚期肿瘤一线治疗首选。
在临床选择上，要根据精准诊断（基因检测）筛选优势人群，不可盲用；
在用药时间上，应根据临床主治医生早用早好；
在用药时机上，免疫治疗已经成为中晚期肿瘤一线首选，在早期术前、术后的探索中也取得突破性进展。
